新型组蛋白去乙酰化酶6抑制剂在顺铂诱导的外周神经毒性小鼠模型中的保护作用

《PAIN Reports》：Protective effect of new histone deacetylase 6 inhibitors in a cisplatin-induced peripheral neurotoxicity murine model

　　**摘要**

**引言：** 组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）抑制剂在化疗诱导的外周神经病变（CIPN）的临床前模型中显示出有效性，这是一种由多种抗癌药物引起的严重副作用，目前尚无可用的预防或治疗方法。本研究展示了ITF6464和ITF6475这两种含二氟甲氧基哒唑（DFMO）和锌结合基团的HDAC6抑制剂的体内研究结果，这些结构确保了其对HDAC6的选择性。

** objectives：** 本研究旨在探讨这两种新型选择性DFMO HDAC6抑制剂在已建立的CIPN模型中的预防和治疗潜力。

**方法：** 通过动态测试和背根神经节（DRG）的组织学分析以及西式 blot技术来评估治疗的效果。同时，还研究了坐骨神经中微管的乙酰化情况。

**结果：** ITF6464和ITF6475在12.5 mg/kg的剂量下能够预防顺铂引起的机械性痛觉异常（***P < 0.001和**P < 0.01）。从组织学上看，两种抑制剂在所有剂量下都防止了DRG的损伤。ITF6464在6 mg/kg剂量下，以及ITF6475在1 mg/kg剂量下，均能保护表皮内的神经纤维（IENF）免受顺铂的损伤（*P < 0.05）。经过两个顺铂治疗周期后，ITF6475在12.5 mg/kg剂量下能够有效逆转机械性痛觉异常（***P < 0.001）。ITF6475不仅能逆转顺铂引起的DRG损伤，在最高剂量下还能逆转IENF的损伤（○○P < 0.01）。顺铂导致小鼠坐骨神经中的微管乙酰化程度降低，而ITF6464和ITF6475在12.5 mg/kg剂量下能够显著改善这一状况。

**结论：** 这些研究表明，新型选择性HDAC6抑制剂ITF6464和ITF6475作为CIPN的治疗方案具有巨大潜力。这类高选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂可能解决化疗诱导的外周神经病变这一重要的未满足的临床需求。

**通俗语言总结：** 本研究测试了两种新的HDAC6抑制剂ITF6464和ITF6475在治疗癌症药物引起的常见副作用——化疗诱导的外周神经病变（CIPN）方面的效果。实验表明，这两种药物既能预防又能逆转顺铂造成的神经损伤，改善机械敏感度，并保护神经纤维。它们还能恢复受顺铂影响的微管乙酰化水平。这些发现为CIPN患者带来了治疗希望。

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**常见问题解答：**
1. **引言**
组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）属于依赖锌的HDAC家族。与第一类主要位于细胞核中并去乙酰化组蛋白和非组蛋白的HDAC不同，HDAC6主要位于细胞质中，在基因调控中起次要作用。其主要生物靶点是非组蛋白，如α-微管、Foxp3、Hsp90和β-连环蛋白等。HDAC6参与细胞骨架动态和形态维持，以及对线粒体的迁移和运输的调节。值得注意的是，HDAC6缺失的小鼠仍能存活且无明显缺陷，这表明HDAC6抑制剂应具有良好的耐受性。HDAC6抑制剂的特点是含有锌结合基团（ZBG），该基团可以与酶活性位点的锌离子结合。常用的ZBG是羟胺酸，但它具有潜在的基因毒性及不佳的药代动力学特性。近期发现二氟甲氧基哒唑（DFMO）可作为新的ZBG，促进了新一代高选择性HDAC6抑制剂的发展。DFMO衍生物是一种基于机制的抑制剂，对HDAC6具有几乎绝对的选择性。这些化合物安全且无基因毒性，因此也可用于非肿瘤治疗领域。

2. **化疗诱导的外周神经病变（CIPN）**
CIPN是多种常用抗癌药物的严重且可能限制剂量的并发症。顺铂是治疗肺癌、睾丸癌、卵巢癌和肉瘤等疾病的基石药物，却是最具神经毒性的抗癌药物之一。顺铂引起的周围神经毒性在治疗后仍可能持续存在，55%的患者在治疗后15年内仍有症状。目前尚无有效的预防或治疗方法来减轻其严重程度，这构成了一个重要的临床需求。

3. **ITF6464和ITF6475的作用机制**
ITF6464和ITF6475属于新型DFMO类HDAC6抑制剂，对HDAC6具有近乎绝对的选择性。它们在体外实验中显示出极强的效果，能够显著增强微管的乙酰化水平。这两种化合物代谢稳定，药代动力学良好，半衰期长。在体内模型中也能有效预防和治疗CIPN。

4. **动物实验和实验设计**
实验遵循国家和国际法律及政策（意大利法律D.lgs 26/2014）进行。动物实验获得了Italfarmaco S.p.A.动物福利委员会和意大利卫生部的批准。使用的动物为7-8周大的C57BL/6J雄性小鼠（Charles River公司，法国里昂）。实验条件符合无病原体要求，环境温度为22°±2°，湿度为55%±10%。小鼠可自由摄取水和饲料。每个笼子内配有栖木和筑巢材料。实验前经过5天适应期后，根据体重和动态足底痛觉测试结果将小鼠分为6组或5组（每组12只，每笼4只）。药物通过腹腔注射给药，顺铂剂量为2.3 mg/kg，ITF6464和ITF6475剂量分别为12.5 mg/kg和1 mg/kg。

5. **数据分析**
动态测试用于评估机械性痛觉异常；组织学分析包括组织样本采集、病理检查和Western blot检测。西式 blot用于分析微管和组蛋白的乙酰化情况。过滤器与一级抗体（抗乙酰化微管蛋白，1:1000，Sigma-Aldrich，圣路易斯，MO T6793；抗α-微管蛋白，1:1000，Cell Signaling，莱顿，荷兰2144；抗乙酰化H3K27，1:1000，Cell Signaling 8173；抗H3，1:1000，Cell Signaling 14269；抗vinculin；1:1000，Santa Cruz，CA 73614）一起孵育过夜。之后，过滤器再与荧光二级抗体（山羊抗小鼠IgG，Cy3结合，1:2500和山羊抗兔IgG，Cy5结合，1:2500，Amersham ECL Plex）孵育1小时。使用Amersham Imager 600获取过滤器图像，并使用ImageJ软件量化条带的强度。

2.6. 统计分析
统计分析使用GraphPad Prism版本10软件（GraphPad Software，加利福尼亚州圣地亚哥）进行。体重统计分析采用两因素方差分析（ANOVA）和Bonferroni多重比较检验；动态测试和IENF密度的差异通过单因素方差分析（ANOVA）、Kruskal–Wallis检验和Dunn事后检验进行分析；DRG形态测量分析和免疫印迹分析的差异通过参数化单因素方差分析（ANOVA）和Tukey事后检验进行分析。P值≤0.05被认为具有统计学意义，并在每个图例中标示。

3. 结果
3.1. 治疗的耐受性
在第一个和第二个顺铂治疗周期后，从第6天开始，所有接受顺铂治疗的小鼠的平均体重显著下降（研究1、研究2和研究3分别为14天和8天）（图1A-C）。然而，所有小鼠都保持了 grooming习性，没有出现严重的全身毒性迹象。所有接受治疗的小鼠都活到了研究结束，除了一个接受顺铂+ACY-1083 10 mg/kg治疗的小鼠，由于体重下降了20%并持续超过72小时，在第16天被处死（研究1）。

图1. 体重。(A) 研究1（ITF6464预防效果）。统计分析：两因素方差分析（ANOVA）和Bonferroni多重比较检验与对照组；***P < 0.001（顺铂2.3 mg/kg，顺铂+ITF6464 1 mg/kg，顺铂+ITF6464 6 mg/kg和顺铂+ITF6464 12.5 mg/kg）以及****P < 0.0001（顺铂+ACY-1083 10 mg/kg）在第6天；****P < 0.0001从第9天开始直到研究结束（第20天）。数据以平均值±标准差（mean ± SD）表示，n = 12，除了顺铂+ACY-1083组n = 11（从第16天开始）。(B) 研究2（ITF6475预防效果）。统计分析：两因素方差分析（ANOVA）和Bonferroni多重比较检验。*P < 0.05（顺铂+ITF6475 1 mg/kg vs 对照组）以及**P < 0.01（顺铂+ITF6464 12.5 mg/kg vs 对照组）在第14天；****P < 0.0001从第17天开始直到研究结束（第21天）。数据以平均值±标准差（mean ± SD）表示，n = 12。(C) 研究3（ITF6475治疗效果）。统计分析：两因素方差分析（ANOVA）和Bonferroni多重比较检验。*P < 0.05（顺铂+ACY-1083 10 mg/kg和顺铂+ITF6464 12.5 mg/kg vs 对照组），**P < 0.01（顺铂2.3 mg/kg vs 对照组）在第8天；**P < 0.01（顺铂2.3 mg/kg，顺铂+ACY-1083 10 mg/kg和顺铂+ITF6464 12.5 mg/kg vs 对照组）在第12天；*P < 0.05（顺铂+ITF6464 12.5 mg/kg vs 对照组）以及**P < 0.01（顺铂2.3 mg/kg，顺铂+ACY-1083 10 mg/kg vs 对照组）在第15天；****P < 0.0001从第19天开始直到研究结束（第36天）。数据以平均值±标准差（mean ± SD）表示，n = 12。

3.2. 研究1
3.2.1. 功能测试
基线时，实验组之间在机械性痛觉过敏（通过动态测试评估）方面没有统计学上的显著差异（数据未显示）。在第二个治疗周期后，所有接受治疗的小鼠都表现出由顺铂引起的机械性痛觉过敏（****P < 0.0001 vs 对照组），而ACY-1083 10 mg/kg和ITF6464 12.5 mg/kg均能预防这种情况的发生（***P < 0.001和**P < 0.01 vs 顺铂治疗组）（图2）。

图2. 治疗后的动态测试（研究1）。统计分析：单因素方差分析（ANOVA），Kruskal–Wallis检验，Dunn事后检验；**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001。数据以平均值±标准差（mean ± SD）表示，n = 12，除了顺铂+ACY-1083组n = 11。

3.2.2. 组织学分析
3.2.2.1. 背根神经节形态测量分析
在治疗结束时，单独接受顺铂或与ACY-1083联合治疗的组与对照组相比，其细胞体、细胞核和核区域的面积显著减少（图3A-C）。ITF6464处理的组与对照组相比，细胞体面积显著减少（图3A）。此外，接受ITF6464 12.5 mg/kg治疗的动物的细胞核面积也有所减少（图3B）。与单独接受顺铂治疗的组相比，接受顺铂+ITF6464 1 mg/kg和6 mg/kg治疗的动物的DRG的细胞核和核区得以保留（图3B和C）。所有剂量的ITF6464均能有效对抗顺铂处理小鼠DRG的细胞体、细胞核和核区域的减少（图3A-C）。

图3. 治疗结束时评估的背根神经节（DRG）的形态测量分析（研究1）。通过非参数单因素方差分析（ANOVA）、Kruskal–Wallis检验和Dunn事后检验对DRG的细胞体（A）、细胞核（B）和核（C）区域进行统计分析；*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001 vs 对照组，○ P < 0.05，○○ P < 0.01 vs 顺铂治疗组（n = 3，每只小鼠4个DRG）。

3.2.2.2. 表皮内神经纤维密度分析
治疗结束时，与对照组相比，单独接受顺铂治疗的小鼠的IENF密度显著降低。而顺铂+ITF6464 6 mg/kg联合治疗的小鼠的IENF密度显著增加。在其他联合治疗组中，无论是与对照组还是与顺铂相比，均未观察到统计学上的显著变化（图4）。

图4. 治疗结束时评估的表皮内神经纤维（IENF）密度。数据用箱线图表示，显示中位数（箱线中间），第25百分位数（箱线底部），以及第75百分位数（箱线上部）的最小和最大值（箱线末端）。统计分析：非参数单因素方差分析（ANOVA），Kruskal–Wallis检验，Dunn事后检验；*P < 0.05 vs 顺铂治疗组，**P < 0.01 vs 对照组。

3.3. 研究2
3.3.1. 功能测试
基于之前的结果，在本研究中，使用ITF6464 12.5 mg/kg作为参考化合物。如研究1中所观察到的，顺铂在所有治疗小鼠中引起了机械性痛觉过敏（****P < 0.0001 vs 对照组）。值得注意的是，ITF6464和ITF6475 12.5 mg/kg均能预防这种情况的发生（***P < 0.001和**P < 0.01 vs 顺铂治疗组）。此外，我们还观察到ITF6475对外周损伤具有剂量依赖性的保护作用（图5）。

图5. 治疗后的动态测试（研究2）。统计分析：单因素方差分析（ANOVA），Kruskal–Wallis检验，Dunn事后检验；**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001。数据以平均值±标准差（mean ± SD）表示，n = 12。

3.3.2. 组织学分析
3.3.2.1. 背根神经节形态测量分析
治疗结束时，与对照组相比，顺铂单独治疗或与ACY-1083联合治疗的组的细胞体、细胞核和核区域显著减少（图6A-C）。ITF6475 1 mg/kg和6 mg/kg能够显著对抗顺铂引起的DRG细胞体区域的损伤（图6A和B）。ITF6464 12.5 mg/kg和所有剂量的ITF6475均能显著对抗顺铂处理的组中DRG的细胞体、细胞核和核区域的减少（图6A-C）。

图6. 治疗结束时评估的背根神经节（DRG）的形态测量分析。通过非参数单因素方差分析（ANOVA）、Kruskal–Wallis检验和Dunn事后检验对DRG的细胞体（A）、细胞核（B）和核（C）区域进行统计分析；*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001 vs 对照组；○○ P < 0.01，○○○ P < 0.001 vs 顺铂治疗组（n = 4）。

3.3.2.2. 表皮内神经纤维密度分析
与对照组相比，单独接受顺铂治疗的小鼠的IENF密度显著降低。而顺铂+ITF6464 6 mg/kg联合治疗的小鼠的IENF密度显著增加。在其他联合治疗组中，无论是与对照组还是与顺铂相比，均未观察到统计学上的显著变化（图7）。

图7. 治疗结束时评估的表皮内神经纤维（IENF）密度。统计分析：非参数单因素方差分析（ANOVA），Kruskal–Wallis检验，Dunn事后检验；*P < 0.05 vs 顺铂治疗组，***P < 0.001 vs 对照组（n = 4）。

3.3.3. 西班牙印迹（Western blot）分析
3.3.3.1. 微管蛋白乙酰化和组蛋白H3乙酰化
为了确定HDAC6i处理是否导致神经组织中的药理变化，通过Western blot研究了坐骨神经中微管蛋白和组蛋白H3的乙酰化状态。结果显示，顺铂导致坐骨神经中乙酰化微管的减少，而两种DFMOs在剂量为12.5 mg/kg时能够在治疗开始2小时和4小时后显著逆转这种乙酰化减少（图8A和图1S，https://links.lww.com/PR9/A374）。另一方面，Western blot分析未显示顺铂和任何HDAC6抑制剂对H3乙酰化状态的显著影响（图8B和图1S，https://links.lww.com/PR9/A374）。

图8. 治疗结束时微管蛋白（A）和组蛋白H3的免疫印迹（B）。统计分析：参数化单因素方差分析（ANOVA），Tukey事后检验；*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001 vs 对照组，○○○ P < 0.001 vs 顺铂治疗组（n = 4）。

从研究1和2中获得的数据可以得出结论，两种不同的基于DFMO的HDAC6抑制剂能够有效且剂量依赖性地预防这种CIPN小鼠模型中的顺铂引起的神经病变，这一结论基于功能和病理学证据。

3.4. 研究3
3.4.1. 功能测试
在此实验设置中，小鼠接受了两个顺铂治疗周期。最后一次给药后，它们被随机分配到不同的实验组，分别接受ITF6475（6 mg/kg和12.5 mg/kg剂量）或作为参考的ACY-1083。在第二个顺铂治疗周期后，所有小鼠都表现出机械性痛觉过敏（****P < 0.0001 vs 对照组，数据未显示）。ACY-1083 10 mg/kg和ITF6475 12.5 mg/kg均能逆转顺铂引起的损伤（**P < 0.01和***P < 0.001 vs 顺铂治疗组）。此外，在此实验中，ITF6475还表现出剂量依赖性的保护作用（图9）。

图9. 治疗后的动态测试（研究3）。统计分析：单因素方差分析（ANOVA），Kruskal–Wallis检验，Dunn事后检验；**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001。数据以平均值±标准差（mean ± SD）表示，n = 12。

3.4.2. 组织学分析
3.4.2.1. 背根神经节形态测量分析
治疗结束时，与对照组相比，顺铂治疗组的细胞体、细胞核和核区域显著减少（图10A-C）。与对照组相比，接受顺铂+ITF6475 6 mg/kg治疗的小鼠的细胞体面积也有所减少（图10A），而接受ACY-1083治疗的小鼠的DRG细胞体和核区域均显著减少（图10A和C）。在第二个顺铂治疗周期后，接受ITF6475 12.5 mg/kg治疗的小鼠的DRG细胞体、细胞核和核区域显著逆转了顺铂引起的损伤（图10A-C）。

图10. 治疗结束时评估的背根神经节（DRG）的形态测量分析。通过非参数单因素方差分析（ANOVA），Kruskal–Wallis检验和Dunn事后检验对DRG的细胞体（A）、细胞核（B）和核（C）区域进行统计分析；*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001 vs 对照组；○ P < 0.05，○○○ P < 0.001 vs 顺铂治疗组（n = 4）。

3.4.2.2. 表皮内神经纤维密度分析
顺铂治疗导致IENF密度显著降低，而在HDAC6抑制剂处理后这一降低得到了逆转。此外，顺铂+ACY-1083 10 mg/kg和顺铂+ITF6475 12.5 mg/kg联合治疗的组也显示出IENF密度显著增加（图11）。

图11. 治疗结束时评估的表皮内神经纤维密度。统计分析：非参数单因素方差分析（ANOVA），Kruskal–Wallis检验，Dunn事后检验；***P < 0.001 vs 对照组，○ P < 0.05，○○ P < 0.01 vs 顺铂治疗组（n = 4）。

3.4.3. 西班牙印迹（Western blot）分析
3.4.3.1. 微管蛋白乙酰化和组蛋白H3乙酰化
为了确定HDAC6i处理是否导致神经组织中的药理变化，通过Western blot研究了坐骨神经中微管蛋白和组蛋白H3的乙酰化状态。结果显示，顺铂导致坐骨神经中乙酰化微管的减少，而两种DFMOs在剂量为12.5 mg/kg时能够在治疗开始2小时和4小时后显著逆转这种乙酰化减少（图8A和图1S，https://links.lww.com/PR9/A374）。另一方面，Western blot分析未显示顺铂和任何HDAC6抑制剂对H3乙酰化状态的显著影响（图8B和图1S，https://links.lww.com/PR9/A374）。

图8. 治疗结束时微管蛋白（A）和组蛋白H3的免疫印迹（B）。统计分析：参数化单因素方差分析（ANOVA），Tukey事后检验；*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001 vs 对照组，○○○ P < 0.001 vs 顺铂治疗组（n = 4）。

从研究1和2中获得的数据可以得出，两种不同的基于DFMO的HDAC6抑制剂能够根据功能和病理学证据有效地、剂量依赖性地预防顺铂引起的神经病变。微管乙酰化和组蛋白H3乙酰化 通过Western Blot方法研究了小鼠坐骨神经中微管和组蛋白H3的乙酰化状态。根据研究2的结果，顺铂导致乙酰化微管水平降低，而 это效果被HDAC6抑制剂所逆转。我们注意到，在治疗后2小时，ITF6475（12.5 mg/kg）的表现似乎优于ACY-1083（10 mg/kg）（见图12A和图2S，链接：https://links.lww.com/PR9/A374）。与所研究化合物的选择性一致，未观察到组蛋白H3乙酰化状态的统计学显著变化（见图12B和图2S，链接：https://links.lww.com/PR9/A374）。图12：治疗结束时的微管（A）和组蛋白H3免疫印迹（B）（研究3）。统计分析：参数化单因素方差分析（ANOVA），Tukey事后检验；*P < 0.05，**P < 0.01 vs 对照组，○○ P < 0.01 vs 顺铂组（n = 4）。我们可以得出结论，基于DFMO的HDAC6抑制剂ITF6475也能在这种CIPN小鼠模型中逆转顺铂引起的神经病变。

4. 讨论 化疗引起的周围神经病变相关症状，如感觉丧失、感觉异常、刺痛和麻木，这些症状常被神经性疼痛加剧，可能成为接受化疗患者的剂量限制毒性。铂类药物引起的周围神经病变是一种感觉神经元病变，主要由背根神经节（DRG）神经元的初步损伤导致轴突退化引起。背根神经节由有孔毛细血管供血，这使得它们更容易受到循环化合物的影响，包括外源性有毒物质如铂类药物。此外，DRG感觉神经元表达能够促进铂类药物进入细胞的转运蛋白，并且已知其谷胱甘肽水平较低，而谷胱甘肽参与铂类药物的失活。这些因素可能增加了DRG对铂类药物损伤的敏感性。从机制上看，铂类药物被认为通过形成铂加合物导致DNA损伤，进而引起DRG核的形态改变。随后，线粒体被发现是CIPN发展中的关键因素。线粒体缺乏经典的DNA修复途径，使其更容易受到铂类药物的毒性作用，线粒体功能障碍可能导致能量供应不足和氧化应激。此外，线粒体在神经元细胞体与末梢之间的运输受阻也被认为是顺铂相关神经毒性的一个潜在机制。组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）的活性至少通过两个水平影响线粒体的轴突运输：（1）通过去乙酰化α-微管；（2）通过去乙酰化转运蛋白MIRO1。HDAC6通过其去乙酰化活性减弱线粒体与驱动蛋白间的相互作用，最终影响线粒体的运输。有趣的是，在CIPN中观察到HDAC6活性增加，导致线粒体轴突运输减少。这些数据表明，降低HDAC6活性可能有助于减轻CIPN的严重程度。已有研究显示，组蛋白去乙酰化酶6抑制剂可以减少顺铂引起的神经病变。然而，这些研究使用的是羟胺类抑制剂，如ACY-1083，这类抑制剂对其他HDACs仍有一定的抑制活性，并可能具有额外的脱靶效应。为了验证真正选择性地抑制HDAC6是否具有神经保护作用，我们在3项独立的临床前研究中测试了ITF6464和ITF6475。这些化合物的IC50值分别为5.0 nM和4.3 nM，且未观察到对其他HDACs的抑制作用。这两种化合物在697 B细胞前体白血病细胞和SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中均增加了微管乙酰化水平（ACY-1083的EC50值分别为183 nM、119 nM和36 nM）。尽管它们在鼠血浆中的蛋白结合率很高（ITF6464为98%，ITF6475为99%），但由于良好的药代动力学特性，在相对较低的剂量下就能达到有效浓度：经口服给药5 mg/kg后，ITF6475在6小时内的Cmax为1.8 μg/mL，AUCtot约为15 μg × h/mL。ITF6464的药代动力学特性也非常相似。它们的安全性也很良好，在体外和体内测试的剂量范围内均未显示出任何毒性迹象。在本研究中，我们证明了ITF6464和ITF6475能够预防和逆转在成熟的CIPN小鼠模型中由顺铂引起的神经病变。选择合适的动物模型可以提升临床前结果转化为实际治疗CIPN的转化价值。因此，在这些研究中使用了Ta等人发表的C57BL/6J雄性小鼠。此外，Gadgil等人对现有的CIPN动物模型进行了系统回顾，发现C57BL/6J雄性小鼠是最适合研究顺铂引起的周围神经病变的模型。在预防性研究中，ITF6464和ITF6475能够防止机械性痛觉过敏的发生，保持IENF密度，并保护DRG免受顺铂的毒性影响。我们还证明，在治疗性研究中，ITF6475能够逆转机械性痛觉过敏，恢复IENF密度，并修复顺铂治疗引起的DRG损伤。这些结果与ACY-1083相当，尽管ACY-1083在行为测试和组织学分析中的效果较为有限。HDAC6的选择性抑制促进了坐骨神经中α-微管的乙酰化，从而稳定了微管结构。通过这种机制，线粒体的轴突运输可能受到保护，免受顺铂的负面影响。无论是预防还是逆转或改善晚期CIPN，都具有临床意义。治疗已建立的CIPN旨在改善患者的生活质量，而预防性治疗则有望使患者能够接受全剂量化疗并完成所有疗程。然而，预防性治疗必须能够明确证明不会与化疗药物产生药效学和/或药代动力学上的相互作用，从而避免干扰治疗效果。需要指出的是，HDAC抑制剂最初是作为潜在的抗癌剂开发的，例如vorinostat已被FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤；因此，与同时进行的抗癌治疗的非干扰性是一个不必过分关注的问题。将神经保护剂与抗癌药物联合使用的另一个重要方面是可能增加器官毒性，因此神经保护剂的高度选择性至关重要。非选择性羟胺类HDAC6抑制剂可能会对一类HDACs产生脱靶抑制效应，这可能会对细胞周期进程或DNA修复等过程造成干扰，从而影响化疗的效果和耐受性。我们认为，像我们的DFMOs这样几乎完全选择性作用于HDAC6的分子最适合用于预防性CIPN的治疗。总之，这些研究强调了选择性HDAC6抑制剂ITF6464和ITF6475作为CIPN治疗药物的潜力。这些化合物特异性地针对HDAC6，降低了脱靶活性的副作用风险。它们在动物模型中有效预防和减少了顺铂引起的神经损伤，显著改善了神经功能和结构。此外，这些抑制剂耐受性良好，具有优良的药代动力学特性和代谢稳定性，且没有致突变性。这些结果表明，ITF6464和ITF6475有望解决CIPN预防和治疗中的重要未满足需求。需要进一步的研究来确认它们在人体中的安全性和有效性，并探索它们对其他相关状况的适用性。

声明 S.A.L.、P.C.、C.S.、B.V.和A.S.是Italfarmaco S.p.A的员工。其他作者没有需要声明的利益冲突。

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