综述：合并2型糖尿病对接受免疫检查点抑制剂治疗的实体瘤患者生存结果的影响：一项专注于肺癌的荟萃分析

《Frontiers in Endocrinology》：The impact of comorbid type 2 diabetes on survival outcomes in patients with solid tumors treated with immune checkpoint inhibitors: a meta-analysis focusing on lung cancer

　　**摘要**
**背景**：与无2型糖尿病（T2DM）的患者相比，患有T2DM的肿瘤患者在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗时，其肿瘤微环境更具免疫抑制性，且肿瘤内的T细胞免疫反应较弱。此外，高血糖水平可能促进肿瘤的免疫逃逸。这些因素可能导致T2DM肿瘤患者对ICIs治疗的反应不佳，从而影响治疗预后。尽管一些研究探讨了T2DM肿瘤患者与ICIs治疗预后之间的关联，但仍然存在争议。因此，本研究通过荟萃分析系统地评估了T2DM对T2DM肿瘤患者ICIs治疗预后的影响，旨在为临床实践提供更准确的指导，并优化T2DM肿瘤患者的治疗策略。

**方法**：我们系统地检索了PubMed、Embase、Web of Science、CNKI和Wanfang数据库中从数据库建立到2026年1月期间发表的关于T2DM肿瘤患者与ICIs治疗预后关联的研究。使用Risk Of Bias In Non-randomized Studies - of Interventions（ROBINS-I）工具来评估偏倚风险。计算合并危险比（HR）和95%置信区间（CI），以评估T2DM肿瘤患者与ICIs治疗预后之间的关联。主要结局指标包括总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。荟萃分析使用RevMan 5.3软件进行。

**结果**：共有6项研究被纳入，涉及1,225名参与者。荟萃分析显示，接受ICIs治疗的T2DM患者OS较差（HR = 1.49，95%CI：1.25-1.77，P < 0.00001）和PFS较差（HR = 1.38，95%CI：1.04-1.83，P = 0.03）。亚组分析表明，无论样本量（<200 vs >200）或生存分析类型（单变量 vs 多变量），接受ICIs治疗的T2DM肿瘤患者均与较差的OS相关。对于PFS，当样本量小于200或采用单变量分析时，T2DM患者的结果更差。然而，当样本量超过200或进行多变量分析时，T2DM患者与非T2DM患者在接受ICIs治疗后的PFS无显著统计学差异。

**结论**：基于目前有限的证据，这项荟萃分析表明，T2DM可能与接受ICIs治疗的肺癌患者的OS较差有关。然而，由于纳入的研究数量较少、样本量有限、回顾性设计的固有偏倚风险、肿瘤类型的异质性以及PFS结果的不稳定性，该研究的结论属于“提出假设”层面，尚不足以支持临床实践建议。现有证据无法确定血糖控制是否能提高ICIs的疗效。未来的研究需要通过大样本、前瞻性队列研究来验证这一发现，并明确血糖控制水平对ICIs疗效的独立影响。

**引言**
恶性肿瘤是全球范围内威胁人们健康的主要公共卫生问题之一（1, 2）。其发病率和死亡率逐年上升（1）。传统的放疗、化疗和靶向治疗方法在治疗晚期肿瘤方面存在疗效和耐药性的限制。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs），如程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂，被用来解除肿瘤细胞对机体免疫系统的抑制并重新激活抗肿瘤免疫反应（3）。这为各种恶性肿瘤的治疗带来了革命性的突破，显著改善了晚期癌症患者的生存预后（4, 5）。ICIs在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中表现出显著的疗效（6, 7）。ICIs的出现彻底改变了肿瘤治疗的面貌，为各种恶性肿瘤患者带来了生存益处。然而，ICIs治疗的疗效存在显著的个体差异，多种基线临床特征和合并症已被证明是影响ICIs疗效的关键因素。

2型糖尿病（T2DM）是一种常见的慢性代谢性疾病，其特征是高血糖水平，其发病率逐年增加（8）。近年来，T2DM与肿瘤之间的关联逐渐受到关注。研究表明，T2DM患者患多种恶性肿瘤的风险增加，如结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌和肝癌等（9, 10）。此外，T2DM还与癌症患者的不良预后相关，包括生存率降低和疾病进展风险增加（11–14）。值得注意的是，T2DM作为一种免疫抑制状态，可能会影响ICIs的疗效（15）。作为最常见的代谢性疾病之一，T2DM在癌症患者中的发病率相对较高（16）。T2DM与肿瘤的发生和发展密切相关，并可能通过多种机制影响肿瘤免疫微环境和治疗反应。

多项研究（17–21）探讨了T2DM对ICIs治疗预后的影响，但结果存在争议。一些研究（18–20）显示，接受ICIs治疗的T2DM患者的生存结局较差，而其他研究（21, 22）未发现显著相关性。本研究旨在通过系统回顾和荟萃分析全面评估T2DM对接受ICIs治疗的肿瘤患者预后的影响。这将为临床医生在处理T2DM肿瘤患者时制定个性化免疫治疗策略提供基于证据的医学依据。

**方法**
本研究遵循更新的系统性回顾和荟萃分析优选报告项目（PRISMA）指南（23–25）进行。

**数据来源和搜索策略**
我们系统地检索了PubMed、Embase、Web of Science、CNKI和Wanfang数据库中从数据库建立到2026年1月期间发表的关于T2DM与ICIs治疗预后关联的文献，使用MeSH术语和自由词组合进行全面检索。此外，通过文献追踪和引用跟踪方法补充可能遗漏的相关文献。搜索词包括：2型糖尿病、T2DM、ICIs、ipilimumab、tremelimumab、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、pelatlimab、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab、总生存期、无进展生存期等。

**纳入和排除标准**
符合以下标准的研究被纳入：
- 参与者为癌症患者；
- 接受ICIs单药治疗或联合治疗；
- 文献明确报告了T2DM的合并症状况；
- 文献提供了生存结局数据（总生存期（OS）、无进展生存期（PFS），并提供了足够的 数据来计算危险比（HR）及其95%置信区间（CI）；
- 研究类型为队列研究。

**排除标准**
符合以下任何标准的研究被排除：
- 动物实验或体外研究；
- 病例报告或病例系列；
- 无对照组或预后数据不完整的研究；
- 重复发表的研究；
- 无法获取全文的研究。

**数据提取**
两名独立人员使用Endnote软件进行重复筛查、数据提取和检索文献的交叉核对。如有分歧，通过讨论解决。提取的数据信息包括：
1) 研究的基本信息：第一作者、发表年份、研究国家、研究类型、样本量；
2) 患者特征：年龄、性别、肿瘤类型、随访时间；
3) 终局指标：OS、PFS、HR值和95% CI；
4) 偏倚风险评估结果。

**偏倚风险**
使用Risk Of Bias In Non-randomized Studies - of Interventions（ROBINS-I）工具评估纳入研究的偏倚风险。偏倚风险在七个领域进行评估：干预前（混杂偏倚、研究对象选择偏倚）、干预期间（干预分类偏倚）和干预后（偏离既定干预、数据缺失偏倚、结果选择偏倚）。最终，研究的偏倚风险被分为低、中、高或严重风险。

**统计分析**
使用RevMan 5.3软件进行统计分析。生存数据的主要效应指标是HR及其95%置信区间。使用Cochran Q检验和I2统计量评估研究间的异质性。如果P ≥ 0.10且I2 < 50%，则认为研究间无异质性，使用固定效应模型；如果P < 0.10且I2 ≥ 50%，则认为研究间存在异质性，使用随机效应模型。亚组分析按以下因素分层：（1）样本量（< 200 vs > 200）；（2）生存分析类型（单变量 vs 多变量）。使用漏斗图和Egger’s检验进行出版偏倚评估。漏斗图用于直观显示研究效应大小与样本量之间的关系。Egger’s检验用于定量评估出版偏倚的存在。敏感性分析通过逐一剔除个别研究来评估结果的稳定性，并观察剔除前后组合效应大小的变化。

**搜索结果**
通过系统搜索，最初识别出944篇相关论文。去除重复项并基于标题和摘要进行筛选后，排除了772篇不符合纳入标准的论文，剩下12篇论文进行全文评估。最终，共有6项研究被纳入（图1）。

**合格研究的特点**
研究的基本特征见表1。共纳入6项回顾性队列研究，涉及1,225名参与者。这些研究在中国、以色列和日本等地进行，研究时间范围从2015年到2024年。其中5项研究的肿瘤类型为肺癌，1项研究为黑色素瘤。样本量从88到441不等。所有研究均报告了OS和PFS。

**表1**
| 研究 | 年份 | 国家 | 研究设计 | 肿瘤类型 | 样本量 | 年龄（T2DM+/T2MD-） | 性别（男性%，T2DM+/T2MD-） | 随访 | 生存结局 |
|------------|------------|-----------|------------|------------|---------------|-----------------|-------------|---------------|
| Rong等人，2025（21） | 中国 | 回顾性队列研究 | NSCLC | 441 | NR | 67.71/63.88 | 3.61%/76.75 | OS, PFS |
| UHisanaga等人，2021（22） | 日本 | 回顾性队列研究 | 肺癌 | 88 | 抗PD-1抗体 | 66.58/66.17 | 87.5%/79.7 | OS, PFS |
| Jacobi等人，2021（17） | 以色列 | 回顾性队列研究 | NSCLC | 249 | NR | 69/66 | 88%/60 | OS, PFS |
| Kato等人，2025（18） | 日本 | 回顾性队列研究 | NSCLC | 115 | NR | 89.2%/85.9 | OS, PFS |
| ULeshem等人，2023（19） | 以色列 | 回顾性队列研究 | NSCLC | 203 | 抗PD-1抗体 | 73/67 | 71%/61 | OS, PFS |
| Mallardo等人，2023（20） | 多国 | 回顾性队列研究 | 黑色素瘤 | 129 | 抗PD-1抗体+LAG3抑制剂 | 64/60 | 81%/80 | OS, PFS |总体而言，本综述所包含的研究在核心设计阶段的偏倚风险相对较低，但在混杂因素控制和数据完整性方面存在某些局限性，这表明在解释结果时应谨慎行事。未来的研究应进一步加强动态血糖监测和多因素匹配设计的使用。所包含文献的偏倚风险评估结果如图2所示。

图2 偏倚风险评估

**2型糖尿病与接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者总生存期的关联**

六项研究报道了接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的2型糖尿病（T2DM）肿瘤患者的总生存期（OS）。异质性检测结果如下：I2 = 26%，P = 0.24，采用了固定效应模型。 Meta分析显示，接受ICIs治疗的T2DM患者的OS较差（HR = 1.49，95%CI：1.25-1.77，P < 0.00001）（图3）。排除Mallardo等人的研究（20）后，Meta分析显示，接受ICIs治疗的2型糖尿病肺癌患者的OS较差（HR = 1.44，95%CI：1.20-1.72，P < 0.0001）（图4）。

图3 接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者中2型糖尿病与总生存期关联的汇总估计

**2型糖尿病与接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者无进展生存期的关联**

六项研究报道了接受ICIs治疗的2型糖尿病肿瘤患者的无进展生存期（PFS）。异质性检测结果如下：I2 = 70%，P = 0.005，采用随机效应模型。Meta分析显示，接受ICIs治疗的T2DM患者的PFS较差（HR = 1.38，95%CI：1.04-1.83，P = 0.03）（图5）。排除Mallardo等人的研究（20）后，Meta分析显示，接受ICIs治疗的2型糖尿病肺癌患者与未患2型糖尿病的肺癌患者在PFS方面没有显著的统计学差异（HR = 1.32，95%CI：0.98-1.78，P = 0.07）（图6）。

图5 接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者中2型糖尿病与无进展生存期关联的汇总估计

**亚组分析**

我们根据样本量（< 200 vs > 200）和生存分析类型（单变量 vs 多变量）进行了亚组分析（表2）。

表2 亚组分析

| 包含的研究数量 | 异质性 | 模型 | Meta分析 | HR（95%CI） | P |
|-----------|-------|------|---------|------|
| < 200 | 30.49 | 固定 | 2.07 | (1.39, 3.07) | 0.0003 |
| > 200 | 30.34 | 固定 | 1.38 | (1.14, 1.67) | 0.001 |
| 单变量分析 | 30.16 | 固定 | 1.40 | (1.15, 1.71) | 0.0008 |
| 多变量分析 | 30.46 | 固定 | 1.83 | (1.27, 2.63) | 0.001 |
| PFS | < 200 | 30.43 | 固定 | 1.58 | (1.13, 2.20) | 0.008 |
| > 200 | 30.0058 | 随机 | 1.31 | (0.90, 1.90) | 0.16 |
| 单变量分析 | 20.0184 | 随机 | 1.19 | (0.78, 1.81) | 0.43 |
| 多变量分析 | 40.62 | 固定 | 1.61 | (1.25, 2.09) | 0.0003 |

亚组分析结果显示，无论样本量（< 200 vs > 200）和生存分析类型（单变量 vs 多变量）如何，接受ICIs治疗的2型糖尿病肿瘤患者的OS均较差。当样本量小于200时，接受ICIs治疗的2型糖尿病肿瘤患者的PFS也较差；然而，当样本量大于200时，未患2型糖尿病的肺癌患者与接受ICIs治疗的2型糖尿病肺癌患者在PFS方面没有显著的统计学差异。当生存数据为单变量时，接受ICIs治疗的2型糖尿病肿瘤患者的PFS较差；而当生存数据为多变量时，两者之间没有显著的统计学差异。

**敏感性分析**

通过逐步排除法进行了敏感性分析。结果显示，关于接受ICIs治疗的2型糖尿病肿瘤患者的OS的Meta分析结果保持稳定（图7）。依次排除Jacobi等人（17）、Leshem等人（19）、Kato等人（18）和Mallardo等人（20）的研究后，Meta分析显示，接受ICIs治疗的2型糖尿病肿瘤患者与未患2型糖尿病的肿瘤患者在PFS方面没有显著的统计学差异（图8）。这表明ICIs治疗后2型糖尿病与PFS之间的关联的Meta分析结果是不稳定的。

**出版偏倚**

倒漏斗图显示，左侧和右侧的散点不对称，表明可能存在出版偏倚（图9、10）。Egger检验显示P > 0.05，表明没有显著的出版偏倚（OS：Egger检验P = 0.264；PFS：Egger检验P = 0.296）。

图9 接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者中2型糖尿病与总生存期关联的漏斗图

图10 接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者中2型糖尿病与无进展生存期关联的漏斗图

**讨论**

本研究进行了Meta分析，以系统评估2型糖尿病共病对ICIs治疗效果的影响。结果表明，接受ICIs治疗的2型糖尿病肿瘤患者的OS和PFS较差。这一发现对于临床实践具有重要意义。在治疗癌症患者，特别是肺癌患者时，临床医生需要更加关注患者的2型糖尿病共病情况。对于2型糖尿病患者，可能需要根据ICIs治疗计划考虑额外的治疗策略来改善预后，或者探索其他联合治疗方法以增强免疫反应。本研究的结果与大多数包含的研究（18–20）的结论一致。Leshem等人（19）报告称，在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，接受派姆单抗（pembrolizumab）治疗的2型糖尿病患者的PFS和OS显著较短。Jacobi等人（17）和Kato等人（18）的研究也支持2型糖尿病是ICIs疗效的独立负面预后因素的观点。这些研究表明，高血糖状态与较差的免疫治疗反应相关。然而，也有一些不一致的发现。Rong等人（21）的研究表明，2型糖尿病本身对接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者的OS和PFS没有显著影响；然而，空腹血糖控制较差的亚组的生存期显著较短。这表明血糖控制水平可能比2型糖尿病本身的诊断更为关键。同样，Mallardo等人（20）在黑色素瘤中的研究也发现，基线高血糖或治疗期间血糖升高的患者预后较差。目前无法确定2型糖尿病与较差OS之间的关联是否反映了与ICIs治疗相关的特定效应，或者仅仅是因为2型糖尿病本身与癌症患者的整体较差预后有关。所有包含的研究都没有设立非ICIs对照组，因此无法直接比较不同治疗策略下2型糖尿病的预后影响。因此，我们的研究结果不能明确地将生存劣势归因于2型糖尿病与ICIs之间的相互作用。2型糖尿病可能仅仅是癌症患者整体较差预后的标志，观察到的效应可能与所接受的治疗类型无关。高血糖和与2型糖尿病相关的免疫抑制肿瘤微环境可能会通过某些生物学途径具体阻碍免疫疗法的疗效。然而，这些间接的机制洞察不能替代直接的比较有效性研究。未来的前瞻性研究应包括接受ICIs治疗的2型糖尿病患者和未接受ICIs治疗的2型糖尿病患者，以区分治疗相关效应和一般预后效应。在这些数据可用之前，在解释我们的研究结果时应谨慎行事，不应将其视为2型糖尿病与ICIs之间特定相互作用的证据。

2型糖尿病对肺癌患者（尤其是NSCLC患者）的预后有特别显著的影响，这可能与肺癌患者中使用ICIs的比例较高有关。一项关于二甲双胍使用与接受ICIs治疗的NSCLC患者死亡率关联的队列研究表明，在接受ICIs治疗的NSCLC患者队列中，二甲双胍的使用与癌症特异性或全因死亡率之间没有显著的关联（26）。在小鼠模型中，二甲双胍与抗PD-1治疗的结合减少了二甲双胍引起的肿瘤缺氧，从而增强了PD-1阻滞的疗效（27）。在糖尿病患者中，接受二甲双胍治疗的患者死亡风险更高，疾病进展/死亡风险也更大（28）。这些发现对于临床实践具有重要意义，因为2型糖尿病的全球负担不断增加，ICIs治疗的临床指征也在扩大。高血糖水平引起的慢性炎症和肿瘤微环境的免疫抑制状态是预后较差的主要原因（28）。2型糖尿病作为一种慢性炎症状态，可能通过多种机制影响ICIs的疗效。2型糖尿病作为一种慢性炎症状况，可能通过多种机制影响ICIs的疗效。首先，2型糖尿病患者的肿瘤微环境具有免疫抑制特征，包括调节性T细胞（Tregs）的增加、髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集以及M2型巨噬细胞的极化（29–33）。这些变化导致肿瘤免疫监视功能受损，从而影响ICIs的疗效（34）。高血糖可以抑制T细胞的增殖和细胞毒性功能，降低自然杀伤（NK）细胞的活性，并影响树突状细胞的抗原呈递功能（35–37）。此外，慢性炎症是2型糖尿病的重要特征。炎症因子如IFN-γ和IL-6的升高可能会促进肿瘤进展并降低免疫疗法的疗效（38）。

本研究的发现对于临床实践具有重要意义。该研究的核心价值在于：1）系统地回顾现有证据，揭示2型糖尿病可能影响ICIs疗效的初步信号；2）为未来前瞻性研究的设计提供效应大小的参考（OS的合并HR约为1.49）；3）建议临床医生在实践中关注2型糖尿病患者的血糖管理，但不应仅基于此结论来改变ICIs的适应症决定或拒绝为2型糖尿病患者使用ICIs。任何临床决策仍需要结合患者的具体情况、血糖控制水平和更多高质量的证据。对于2型糖尿病和肿瘤患者，应全面评估糖尿病的持续时间、血糖控制水平和糖尿病治疗药物，以制定个性化的ICIs治疗计划。其次，在ICIs治疗期间，应密切监测血糖水平和免疫检查点抑制剂相关不良反应的发生，并及时调整治疗计划，以提高治疗的安全性和有效性。此外，这项研究也为未来研究指明了方向。未来的研究应进一步探讨2型糖尿病与ICIs治疗效果之间的分子机制，以开发新的治疗靶点和策略。此外，应进行更多的临床试验，以验证不同糖尿病治疗药物对ICIs治疗效果的影响，为临床实践提供更坚实的证据支持。尽管通过Meta分析得出了有意义的结论，但仍存在一些局限性。首先，包含的研究数量相对较少，仅有六项，样本量也有限，这可能限制了结果的统计功效和普遍性。其次，本研究主要包括回顾性队列研究。回顾性设计无法消除未测量混杂因素的干扰（如血糖控制水平、降糖药物类型、糖尿病持续时间等），也无法建立因果关系。因此，这项Meta分析的结论应被视为探索性和假设生成的证据，而不是指导临床决策的确定性依据。临床医生在解释时应谨慎，避免过度解读为“2型糖尿病患者不应使用ICIs”或“血糖控制不良是ICIs的绝对禁忌症”。第三，PFS（无进展生存期）的结果并不可靠，存在显著的异质性（I2 = 70%），并且敏感性分析表明，一旦排除任何一项研究，合并效应就会失去统计学意义。因此，本研究的核心发现仅限于OS（总生存期）层面的关联信号，不能得出“2型糖尿病（T2DM）会一致性地影响PFS”的结论。需要更多高质量、大样本的前瞻性研究来验证T2DM及相关代谢因素对免疫细胞疗法（ICIs）疗效的影响，尤其是对PFS的影响。第五，由于仅纳入了一项关于黑色素瘤的研究，这一结论不能推广到其他肿瘤类型。需要更多针对不同肿瘤类型的研究来验证T2DM对ICIs疗效的特定影响。最后，尽管我们使用了ROBINS-I方法进行偏差风险评估，但仍无法完全消除偏差对结果的影响。

**结论**
根据目前有限的证据，这项荟萃分析表明，T2DM可能与接受ICIs治疗的肺癌患者的OS较差有关。然而，由于纳入的研究数量较少、样本量有限、回顾性设计的固有偏差风险、肿瘤类型的异质性以及PFS结果的不稳定性，该研究的结论仍处于“提出假设”阶段，尚不足以支持临床实践建议。现有证据无法确定血糖控制是否能够改善ICIs的疗效。未来的研究需要通过大样本、前瞻性队列研究来验证这一发现，并明确血糖控制水平对ICIs疗效的独立影响。