FGF23和Apelin-13与绝经后2型糖尿病妇女的骨质疏松症和糖尿病周围神经病变的关联

《Frontiers in Medicine》：Associations of FGF23 and Apelin-13 with osteoporosis and diabetic peripheral neuropathy in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus

　　摘要
目标：研究各种临床指标、成纤维细胞生长因子23（FGF23）和Apelin-13与绝经后2型糖尿病（T2DM）女性患者的骨质疏松症（OP）和糖尿病性周围神经病变（DPN）之间的相关性，并评估它们对OP和DPN的预测价值。
方法：共纳入320名绝经后女性，其中包括238名T2DM患者和82名非糖尿病OP患者。收集了临床数据、骨代谢标志物、连续血糖监测参数、电流感知阈值（CPT）和骨密度（BMD）。通过ELISA方法检测血清中的FGF23和Apelin-13水平。多变量回归分析确定了T2DM患者BMD、OP和DPN的独立因素。使用ROC曲线评估预测性能。还总结了同时患有T2DM的OP患者的特征性临床表型。
结果：在患有T2DM的绝经后女性中，25OH-VitD和Apelin-13与更高的T评分（保护因素）独立相关，而PTH、CPT评分和FGF23与较低的T评分（风险因素）独立相关。逻辑回归显示，更长的糖尿病持续时间、腓浅/股静脉神经的CPT评分升高以及更高的FGF23水平与OP风险增加独立相关，而较高的E2和Apelin-13水平与OP风险降低独立相关。这些指标的组合模型的AUC为0.958（95% CI：0.934–0.982），用于预测OP。逻辑回归表明，较低的BMD T评分与DPN风险增加独立相关（OR = 0.13，p < 0.001），其预测AUC为0.926（95% CI：0.891–0.961）。同时患有T2DM的OP患者表现出更不利的代谢-骨骼特征，包括更高的FGF23水平和更低的Apelin-13水平。
结论：在这项横断面研究中，绝经后T2DM女性的BMD降低与骨代谢紊乱、FGF23/Apelin-13失衡以及神经功能障碍独立相关。OP和DPN具有共同的长期糖尿病史、高FGF23水平和低Apelin-13水平。结合DD、E2、CPT、FGF23和Apelin-13的模型显示出良好的OP区分能力（AUC = 0.958）；BMD T评分能够区分DPN（AUC = 0.926）。这两种情况都需要外部验证。这些发现表明，FGF23和Apelin-13可能是未来研究OP/DPN协同预防和治疗的潜在目标。

1 引言
2型糖尿病（T2DM）显著影响生活质量，并增加残疾和死亡率（1, 2）。其并发症糖尿病性周围神经病变（DPN）的患病率为30–50%（3），而骨质疏松症（OP）也是一个主要的公共卫生负担（4, 5）。患有T2DM的绝经后女性同时患这两种疾病的风险很高，这会进一步增加残疾（6–8）；然而，其潜在的共病机制仍不清楚。基于骨密度（BMD）和症状的传统诊断方法缺乏敏感性（9–11），经典的骨标志物无法解释T2DM中的“高BMD-高骨折风险”悖论或骨-神经之间的相互作用（12）。新兴证据指出，成纤维细胞生长因子23（FGF23）和Apelin-13是代谢、骨骼和神经之间的关键系统链接。FGF23调节磷/维生素D，抑制成骨细胞分化（13, 14），其轴涉及神经炎症（15, 16）。Apelin-13改善胰岛素敏感性，促进骨生成，抑制骨吸收，并提供神经保护（17–19），表明它们在“骨-内分泌-神经”轴中起作用。然而，关于这些因素的研究通常是孤立的。对于绝经后T2DM女性——其特征是雌激素缺乏、代谢紊乱和神经损伤风险——缺乏系统性的证据来说明FGF23和Apelin-13如何与经典的骨标志物相互作用，从而共同影响OP和DPN。因此，这项横断面研究首先旨在系统地研究绝经后T2DM女性中的这些相关性。我们将：（1）比较不同BMD状态下的指标，以确定独立的BMD因素；（2）分析独立的OP风险/保护因素，评估FGF23和Apelin-13的预测价值；（3）探讨同时患有T2DM的OP患者的临床特征；（4）分析独立的DPN因素。本研究旨在为共病机制提供临床证据，并提出新的早期风险预测策略。

2 方法
2.1 研究参与者
这项横断面研究在2024年9月至2025年9月期间招募了320名绝经后女性。参与者包括T2DM组（n = 238）和非糖尿病OP组（n = 82）。研究方案得到了昆明医科大学第一附属医院的伦理委员会批准（批准编号：(2024) Ethics Review L No. 245），并从所有参与者处获得了书面知情同意。
2.2 纳入和排除标准
纳入标准：所有参与者均为自然绝经后的女性（年龄≥45岁），认知功能正常且数据完整。T2DM组符合WHO 1999年的诊断标准（20）。非糖尿病OP组无糖尿病史，并符合中国的OP诊断标准（21）。DPN根据中国糖尿病学会2021年的指南进行诊断（22）。
排除标准：（所有组别）非自然绝经/继发性OP；严重系统性疾病（心脏、大脑、肝脏、肾脏）、活动性感染或恶性肿瘤；自身免疫性疾病；未经控制的甲状腺/甲状旁腺功能障碍。T2DM组额外排除标准：其他类型的糖尿病；严重的急性糖尿病并发症；其他原因引起的周围神经病变（例如，维生素B12缺乏）。
2.3 研究分组
BMD亚组分析：根据L1-L4 T评分将T2DM组分为：正常骨量组（T ≥ ?1.0，n = 83）、骨质减少组（?2.5 < T < ?1.0，n = 71）和骨质疏松组（T ≤ ?2.5，n = 84）。
共病分析：① OP共病：将T2DM组分为非OP组（T > ?2.5，n = 154）和OP组（T ≤ ?2.5，n = 84）。② T2DM共病：所有绝经后OP患者（n = 166）分为非T2DM OP组（n = 82）和T2DM伴OP组（n = 84）。③ DPN共病：将T2DM组分为非DPN组（n = 58）和DPN组（n = 180）。
2.4 核心测量和数据收集
临床数据：年龄、糖尿病持续时间（DD）、BMI和DPN的具体症状。
核心评估：腰椎（L1-L4）BMD（DXA）和通过电流感知阈值（CPT）测试的神经功能（腓浅/股静脉 nerves）。
实验室检测：使用标准检测方法：① 代谢 panel：HbA1c、FRUC、葡萄糖/C肽/胰岛素（空腹及餐后）、脂质、肝脏/肾功能、甲状腺功能、垂体/性激素。② 骨代谢：血清Ca、Pi、25OH-VitD、CT、N-MID、β-CTX、ALP、PTH。③ 核心研究指标：使用市售的酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒（上海酶联生物技术有限公司，上海）检测血清FGF23和Apelin-13水平。FGF23检测使用专门针对完整、生物活性形式的试剂盒，而Apelin-13检测使用专门识别Apelin-13异构体的试剂盒。所有程序均按照制造商的说明进行，吸光度使用Rayto RT-6100微孔板讀數器读取。FGF23的实验室间变异系数（CV）<10%，实验内变异系数（CV）<15%。Apelin-13的实验室间CV<10%，实验内CV<15%。所有样本均重复测量两次，平均值用于后续分析。④ 血糖变异性（仅T2DM）：MAGE、CV、SDBG、TIR（来自CGMS）。⑤ 派生指数：TG/HDL-C、TyG-BMI、HOMA-IR、MHR。
2.5 统计分析
使用SPSS 27.0进行数据分析。连续数据（平均值±标准差或中位数[Q1, Q3]）使用t检验、ANOVA或非参数检验进行比较。分类数据（n[%]）使用卡方检验进行比较。对于非糖尿病OP组（n = 82）和T2DM伴OP组（n = 84）（表1）的比较，使用Mann–Whitney U检验，因为它们对样本量不等和非正态分布具有鲁棒性。多变量线性回归确定了影响BMD T评分的因素。二元逻辑回归确定了OP和DPN的独立风险/保护因素。使用ROC曲线评估预测性能。p < 0.05被视为显著。这是一项探索性的横断面研究，未进行正式的先验样本量计算。样本量（n = 320）基于研究期间同意参加的符合条件的参与者数量。 Post-hoc理由基于逻辑回归至少需要每个变量10个事件的规则（EPV）。对于OP预测模型，有84个事件（OP病例），最终模型中最多考虑了12个候选变量，EPV为7.0，这勉强可以接受，但有过度拟合的风险。因此，组合模型报告的高AUC值（例如，0.958）应谨慎解释，因为它们可能由于过度拟合而偏高。在任何临床应用之前，需要在独立队列中进行外部验证。对于DPN模型，180个事件提供了足够的EPV。

表1
变量 总计（n = 166） 0（n = 82） 1（n = 84）
统计量 p值
年龄（岁） 64.70 ± 8.94 64.26 ± 8.80 65.13 ± 9.11 t = ?0.62 p = 0.530
LDL-C（mmol/L） 2.70 ± 0.89 2.61 ± 0.78 2.78 ± 0.99 t = ?1.19 p = 0.234
TP（g/L） 72.19 ± 6.01 74.86 ± 5.25 69.58 ± 5.58 t = 6.27 p < 0.001
BMI（kg/m2） 22.46 (21.82, 23.46) 22.46 (22.46, 22.46) 22.70 (21.08, 24.25) Z = ?0.77 p = 0.436
HbA1c（%） 6.20 (5.80, 9.78) 5.80 (5.80, 5.80) 9.75 (7.57, 11.33) Z = ?11.005 p < 0.001
FRUC（mmol/L） 276.50 (263.20, 375.65) 263.20 (263.20, 263.20) 375.40 (299.75, 433.15) Z = ?8.80 p < 0.001
FBG（mmol/L） 5.37 (4.87, 7.16) 5.07 (4.85, 5.45) 7.08 (5.04, 9.06) Z = ?5.38 p < 0.001
FCP（ng/mL） 1.69 (1.11, 1.69) 1.69 (1.69, 1.69) 1.21 (0.64, 1.91) Z = ?4.25 p < 0.001
FINS（mU/L） 6.90 (6.90, 12.20) 6.90 (6.90, 6.90) 11.43 (7.29, 19.73) Z = ?6.86 p < 0.001
2hBG（mmol/L） 8.20 (6.68, 16.36) 6.68 (6.68, 6.68) 16.25 (12.68, 20.57) Z = ?11.024 p < 0.001
2hCP（ng/mL） 7.30 (3.24, 7.66) 7.66 (7.66, 7.66) 3.38 (2.15, 5.61) Z = ?8.88 p < 0.001
2hINS（mU/L） 50.36 (25.48, 50.36) 50.36 (50.36, 50.36) 26.62 (18.26, 43.78) Z = ?6.608 p < 0.001
BUN（mmol/L） 5.54 (4.40, 6.49) 5.54 (4.43, 6.40) 5.23 (4.14, 6.67) Z = ?0.41 p = 0.67
Cr（umol/L） 65.55 (58.21, 77.88) 70.10 (62.55, 83.50) 62.40 (55.15, 68.85) Z = ?4.06 p < 0.001
UA（umol/L） 292.65 (253.65, 323.75) 299.30 (262.08, 328.05) 289.80 (242.05, 321.38) Z = ?1.24 p = 0.21
TC（mmol/L） 4.75 (3.96, 5.23) 4.75 (4.09, 5.17) 4.59 (3.90, 5.34) Z = ?0.73
TG/HDL-C（mmol/L） 1.48 (1.00, 1.85) 1.52 (1.08, 1.67) 1.47 (0.97, 1.97) Z = ?0.14
HDL-C（mmol/L） 1.37 (1.12, 1.57) 1.57 (1.42, 1.70) 1.15 (1.02, 1.35) Z = ?7.19 p < 0.001
ALB（g/L） 42.70 (40.15, 44.15) 43.70 (42.32, 45.08) 40.90 (38.55, 43.35) Z = ?5.51 p < 0.001
AST（IU/L） 24.00 (19.60, 28.95) 27.60 (23.60, 31.08) 20.70 (17.50, 25.63) Z = ?5.09 p < 0.001
ALT（IU/L） 15.55 (10.72, 21.17) 16.50 (12.90, 20.45) 13.65 (9.85, 22.02) Z = ?1.82 p = 0.068
WBC（10^9/L） 6.04 (5.10, 6.67) 6.04 (5.08, 6.21) 5.66 (5.14, 6.85) Z = ?0.36
N（10^9/L） 3.44 (2.61, 4.00) 3.49 (2.61, 3.49) 3.38 (2.69, 4.16) Z = ?0.91
L（10^9/L） 2.02 (1.68, 2.27) 在2型糖尿病患者组中，中位年龄为62.0岁，腰围中位数为10.0厘米，BMI中位数为23.81千克/平方米，52.94%的患者伴有高血压（表2）。表2 变量 总计（n=238）1（n=83）2（n=71）3（n=84） 统计量 p 2小时血糖（mmol/L）16.99 ± 5.41 16.59 ± 4.94 17.47 ± 5.50 16.97 ± 5.79 F = 0.500 0.607 总胆固醇（mmol/L）4.62 ± 1.13 4.61 ± 1.17 4.63 ± 1.06 F = 0.092 低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）2.68 ± 0.97 2.63 ± 0.96 2.78 ± 0.99 F = 0.687 甘油三酯（mmol/L）1.48 ± 0.51 1.48 ± 0.52 1.45 ± 0.52 F = 0.525 甲状腺素（ng/mL）74.48 ± 15.67 74.39 ± 16.12 74.64 ± 14.90 F = 0.487 25-羟基维生素D（nmol/L）44.51 ± 55.40 44.62 ± 55.49 43.88 ± 53.55 40.71 ± 45.41 F = 0.487 血磷（mmol/L）2.68 ± 0.97 2.63 ± 0.96 2.54 ± 0.98 2.58 ± 0.99 F = 0.687 特异结合蛋白（ng/mL）1.17 ± 0.18 1.18 ± 0.19 1.15 ± 0.18 F = 0.645 2型糖尿病患者中，中位年龄为62.0岁，腰围中位数为空，BMI中位数为23.81千克/平方米，52.94%的患者患有高血压（表2）。表2 变量 总计（n=238）1（n=83）2（n=71）3（n=84） 统计量 p 2小时血糖（mmol/L）16.99 ± 5.41 16.99 ± 5.21 16.97 ± 5.79 t = 0.029 总胆固醇（mmol/L）4.62 ± 1.13 4.61 ± 1.17 4.63 ± 1.06 t = -0.123 低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）2.68 ± 0.97 2.63 ± 0.96 2.78 ± 0.99 t = -1.118 甲状腺素（g/L）70.46 ± 5.85 70.94 ± 5.96 69.58 ± 5.58 t = 1.729 血红细胞（10^12/L）4.54 ± 0.51 4.56 ± 0.51 4.52 ± 0.52 t = 0.525 甲状腺素（ng/mL）74.48 ± 15.67 74.39 ± 16.12 74.64 ± 14.90 t = -0.121 血磷（mmol/L）1.17 ± 0.18 1.18 ± 0.19 1.15 ± 0.18 t = 1.564 2型糖尿病患者中，中位年龄为62.0岁，腰围中位数为空，BMI中位数为23.81千克/平方米，52.94%的患者伴有高血压（表2）。表2 变量 总计（n=238）1（n=83）2（n=71）3（n=84） 统计量 p 2小时血糖（mmol/L）16.99 ± 5.41 16.59 ± 4.94 17.47 ± 5.50 16.97 ± 5.79 F = 0.500 0.607 总胆固醇（mmol/L）4.62 ± 1.13 4.64 ± 1.15 4.63 ± 1.06 F = 0.092 低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）2.68 ± 0.97 2.63 ± 0.96 2.78 ± 0.99 F = 0.687 甘油三酯（mmol/L）1.48 ± 0.51 1.48 ± 0.52 1.45 ± 0.52 t = 0.525 甲状腺素（ng/mL）74.48 ± 15.67 74.39 ± 16.12 74.64 ± 14.90 t = -0.121 血磷（mmol/L）1.17 ± 0.18 1.18 ± 0.19 1.15 ± 0.18 t = 1.564 2型糖尿病患者中，中位年龄为62.0岁，腰围中位数为空，BMI中位数为23.81千克/平方米，52.94%的患者伴有高血压（表2）。表2 变量 总计（n=238）1（n=83）2（n=71）3（n=84） 统计量 p 2小时血糖（mmol/L）16.99 ± 5.41 16.59 ± 4.94 17.47 ± 5.50 16.97 ± 5.79 F = 0.500 0.607 总胆固醇（mmol/L）4.62 ± 1.13 4.64 ± 1.15 4.63 ± 1.06 F = 0.092 低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）2.68 ± 0.97 2.63 ± 0.96 2.78 ± 0.99 F = 0.687 甘油三酯（mmol/L）1.48 ± 0.51 1.48 ± 0.52 1.45 ± 0.52 t = 0.525 甲状腺素（ng/mL）74.48 ± 15.67 74.39 ± 16.12 74.64 ± 14.90 t = -0.121 血磷（mmol/L）1.17 ± 0.18 1.18 ± 0.19 1.15 ± 0.18 t = 1.564 2型糖尿病患者中，中位年龄为62.0岁，腰围中位数为空，BMI中位数为23.81千克/平方米，52.94%的患者伴有高血压（表2）。表2 变量 总计（n=238）1（n=83）2（n=71）3（n=84） 统计量 p 2小时血糖（mmol/L）16.99 ± 5.41 16.59 ± 4.94 17.47 ± 5.50 16.97 ± 5.79 F = 0.500 0.607 总胆固醇（mmol/L）4.62 ± 1.13 4.64 ± 1.15 4.63 ± 1.06 F = 0.092 低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）2.68 ± 0.97 2.63 ± 0.96 2.78 ± 0.99 F = 0.687 甘油三酯（mmol/L）1.48 ± 0.51 1.48 ± 0.52 1.45 ± 0.52 t = 0.525 甲状腺素（ng/mL）74.48 ± 15.67 74.39 ± 16.12 74.64 ± 14.90 t = -0.121 血磷（mmol/L）1.17 ± 0.18 1.18 ± 0.19 1.15 ± 0.18 t = 1.564 2型糖尿病患者中，中位年龄为62.0岁，腰围中位数为空，BMI中位数为23.81千克/平方米，52.94%的患者伴有高血压（表2）。表2 变量 总计（n=238）1（n=83）2（n=71）3（n=84） 统计量 p 2小时血糖（mmol/L）16.99 ± 5.41 16.59 ± 4.94 17.47 ± 5.50 16.97 ± 5.79 F = 0.500 0.607 总胆固醇（mmol/L）4.62 ± 1.13 4.64 ± 1.15 4.63 ± 1.06 F = 0.092 低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）2.68 ± 0.97 2.63 ± 0.96 2.78 ± 0.99 F = 0.687 甘油三酯（mmol/L）1.48 ± 0.51 1.48 ± 0.52 1.45 ± 0.52 t = 0.525 甲状腺素（ng/mL）74.48 ± 15.67 74.39 ± 16.12 74.64 ± 14.90 t = -0.121 血磷（mmol/L）1.17 ± 0.18 1.18 ± 0.19 1.15 ± 0.18 t = 1.564 2型糖尿病患者中，中位年龄为62.0岁，腰围中位数为空，BMI中位数为23.81千克/平方米，52.94%的患者伴有高血压（表2）。表2 变量 总计（n=238）1（n=83）2（n=71）3（n=84） 统计量 p 2小时血糖（mmol/L）16.99 ± 5.41 16.59 ± 4.94 17.47 ± 5.50 16.97 ± 5.79 F = 0.500 0.607 总胆固醇（mmol/L）4.62 ± 1.13 4.64 ± 1.15 4.63 ± 1.06 F = 0.092 低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）2.68 ± 0.97 2.63 ± 0.96 2.78 ± 0.99 F = 0.687 甘油三酯（mmol/L）1.48 ± 0.51 1.48 ± 0.52 1.45 ± 0.52 t = 0.525 甲状腺素（ng/mL）74.48 ± 15.67 74.39 ± 16.12 74.64 ± 14.90 t = -0.121 血磷（mmol/L）1.17 ± 0.18 1.18 ± 0.19 1.15 ± 0.18 t = 1.564 2型糖尿病患者中，中位年龄为62.0岁，腰围中位数为空，BMI中位数为23.81千克/平方米，52.94%的患者伴有高血压（表2）。表2 变量 总计（n=238）1（n=83）2（n=71）3（n=84） 统计量 p 2小时血糖（mmol/L）16.99 ± 5.41 16.59 ± 4.94 17.47 ± 5.50 16.97 ± 5.79 F = 0.500 0.607 总胆固醇（mmol/L）4.62 ± 1.13 4.64 ± 1.15 4.63 ± 1.06 F = 0.092 低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）2.68 ± 0.97 2.63 ± 0.96 2.78 ± 0.99 F = 0.687 甘油三酯（mmol/L）1.48 ± 0.51 1.48 ± 0.52 1.45 ± 0.52 t = 0.525 甲状腺素（ng/mL）74.48 ± 15.67 74.39 ± 16.12 74.64 ± 14.90 t = -0.121 血磷（mmol/L）1.17 ± 0.18 1.18 ± 0.19 1.15 ± 0.18 t = 1.564 2型糖尿病患者中，中位年龄为62.0岁，腰围中位数为空，BMI中位数为23.81千克/平方米，52.94%的患者伴有高血压（表2）。表2 变量 总计（n=238）1（n=83）2（n=71）3（n=84） 统计量 p 2小时血糖（mmol/L）16.99 ± 5.41 16.59 ± 4.94 17.47 ± 5.50 16.97 ± 5.79 F = 0.500 0.607 总胆固醇（mmol/L）4.62 ± 1.13 4.64 ± 1.15 4.63 ± 1.06 F = 0.092 低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）2.68 ± 0.97 2.63 ± 0.96 2.78 ± 0.99 F = 0.687 甘油三酯（mmol/L）1.48 ± 0.51 1.48 ± 0.52 1.45 ± 0.52 t = 0.525 甲状腺素（ng/mL）74.48 ± 15.67 74.39 ± 16.12 74.64 ± 14.90 t = -0.121 血磷（mmol/L）1.17 ± 0.18 1.18 ± 0.19 1.15 ± 0.18 t = 1.564 2型糖尿病患者中，中位年龄为62.0岁，腰围中位数为空，BMI中位数为23.81千克/平方米，52.94%的患者伴有高血压（表2）。表2 变量 总计（n=238）1（n=83）2（n=71）3（n=84） 统计量 p 2小时血糖（mmol/L）16.99 ± 5.41 16.59 ± 4.94 17.47 ± 5.50 16.97 ± 5.79 F = 0.500 0.607 总胆固醇（mmol/L）4.62 ± 1.13 4.64 ± 1.15 4.63 ± 1.06 F = 0.092 低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）2.68 ± 0.97 2.63 ± 0.96 2.78 ± 0.99 F = 0.687 甘油三小说中的生物标志物FGF23和Apelin-13分别表现出显著的独立风险效应和保护效应。表9

变量
模型1
模型2
模型3
模型4
模型5

OR（95%CI）
p
OR（95%CI）
p
OR（95%CI）
p
OR（95%CI）

年龄
1.05 (1.02–1.08)
0.003
1.02 (0.98–1.06)
0.290
1.02 (0.97–1.06)
0.493
1.02 (0.97–1.09)
0.423
0.98 (0.91–1.06)
0.639

DD
1.14 (1.09–1.19)
<0.001
1.12 (1.07–1.18)
<0.001
1.12 (1.06–1.18)
<0.001
1.12 (1.05–1.20)
0.001
1.13 (1.04–1.23)
0.005

BMI
0.78 (0.70–0.86)
<0.001
0.91 (0.73–1.14)
0.403
0.94 (0.73–1.21)
0.636
1.02 (0.75–1.38)
0.98 (0.58–1.26)
0.422

HbA1c
1.36 (1.19–1.55)
<0.001
1.32 (1.11–1.56)
0.001
1.22 (1.01–1.47)
0.039
1.13 (0.90–1.44)
0.297
1.00 (0.76–1.32)
0.992

UA
0.99 (0.99–0.99)
0.032
1.00 (0.99–1.00)
0.292
1.00 (0.99–1.00)
0.114
1.00 (0.99–1.00)
0.314
1.00 (0.99–1.01)
0.611

E2
0.93 (0.87–0.99)
0.025
0.97 (0.92–1.03)
0.284
0.94 (0.87–1.02)
0.142
0.90 (0.81–0.99)
0.043

25OH-VitD
0.93 (0.91–0.96)
<0.001
0.93 (0.91–0.96)
<0.001
0.93 (0.91–0.96)
<0.001
0.95 (0.91–0.99)
0.027
0.96 (0.91–1.01)
0.098

β-CTX
1.01 (1.01–1.01)
0.004
1.01 (1.01–1.01)
0.023
1.01 (1.01–1.01)
0.026
1.01 (1.01–1.01)
0.038
1.00 (1.00–1.00)
0.069

PTH
1.03 (1.02–1.06)
<0.001
1.04 (1.02–1.06)
<0.001
1.03 (1.01–1.06)
0.005
1.02 (0.99–1.05)
0.132
1.02 (0.99–1.06)
0.166

CPT（中位神经）
1.69 (1.39–2.06)
<0.001
1.64 (1.31–2.06)
<0.001
1.61 (1.27–2.04)
<0.001
1.41 (1.11–1.80)
0.005
1.29 (0.97–1.71)
0.078

CPT（腓肠/隐静脉）
1.67 (1.45–1.93)
<0.001
1.64 (1.39–1.93)
<0.001
1.57 (1.32–1.86)
<0.001
1.47 (1.23–1.75)
<0.001
1.59 (1.29–1.95)
<0.001

FGF23
1.01 (1.01–1.01)
<0.001
1.01 (1.01–1.01)
0.024
1.01 (1.01–1.01)
0.028

Apelin-13
0.02 (0.00–0.05)
<0.001
0.02 (0.01–0.08)
<0.001
0.03 (0.01–0.12)
<0.001
0.03 (0.01–0.13)
<0.001
0.03 (0.01–0.13)
<0.001

TyG-BMI
0.98 (0.97–0.99)
<0.001
0.98 (0.96–1.01)
0.01
0.99 (0.97–1.01)
0.199
1.00 (0.98–1.03)

模型1：单变量分析结果，未经调整。模型2：模型1 + 调整年龄、DD、BMI、HbA1c、UA、TyG-BMI。模型3：模型2 + 调整E2、25OH-VitD、β-CTX、PTH。模型4：模型3 + 调整CPT（中位神经）、CPT（腓肠/隐静脉）。模型5：模型4 + 调整FGF23、Apelin-13；粗体值的含义是P < 0.05。

3.4 绝经后女性2型糖尿病患者（T2DM）骨质疏松症的层次多变量逻辑回归分析。OR表示比值比，CI表示置信区间。

3.5 表1显示，与非2型糖尿病（n = 82）组相比，2型糖尿病伴骨质疏松症（n = 84）组的代谢特征更差，表现为FGF23水平升高和Apelin-13水平降低（所有p < 0.05）。

3.5 表10显示，与非周围神经病变（DPN）组（n = 58）相比，2型糖尿病患者组（n = 180）的年龄、DD、HbA1c、FRUC、β-CTX、PTH和FGF23水平显著升高，而BMI、25OH-VitD、BMD、T评分、Apelin-13和TyG-BMI水平显著降低（所有p < 0.05）。

4.2 绝经后女性2型糖尿病患者中，FGF23和Apelin-13的代谢特征显示，FGF23与骨质疏松症（OP）呈负相关，而Apelin-13与周围神经病变（DPN）呈正相关。我们的研究结果支持“高血糖/疾病持续时间 → 骨代谢障碍（例如，FGF23水平升高，Apelin-13水平降低）→ 周围神经病变”这一潜在中介途径的假设。4.4 合并T2DM的骨质疏松症（OP）的独特表型与单纯的OP相比，合并T2DM的患者表现出更严重的代谢紊乱和胰岛素抵抗（54），广泛的内分泌功能障碍，活跃的慢性炎症，以及与高血糖、高胰岛素血症、年龄相关性代谢产物（AGEs）和矿物质轴功能障碍相关的矛盾性高骨密度（BMD）和高骨转换率状态（54–56）。值得注意的是，他们的FGF23水平较高而Apelin-13水平较低。这定义了一种“高BMD–高骨折风险”表型，需要除了BMD之外的综合管理策略，包括对骨转换率、代谢控制、营养状况和细胞因子水平的全面评估，因此需要采取多靶点干预措施。4.5 研究创新与局限性我们创新性地聚焦于高风险、同质性的人群，以首次阐明FGF23和Apelin-13的关键作用，并构建一个具有临床实用性的预测模型。研究的局限性包括横断面设计、单中心来源、未考虑的混杂因素（例如药物类型），以及未探索FGF23和Apelin-13的分子机制。5 结论与展望本研究首次系统地发现，在患有T2DM的绝经后女性中，BMD降低与典型的骨代谢障碍、FGF23和Apelin-13失衡以及神经功能受损相关。OP和DPN表现出共同的风险特征，包括长期疾病持续时间（DD）、高FGF23水平和低Apelin-13水平。结合DD、E2、神经功能评分、FGF23和Apelin-13的预测模型显示出对OP风险具有潜在的预测价值，而BMD也可能对DPN具有预测价值。Apelin-13和FGF23可能是与“骨-神经轴”相关的重要连接因素，可能成为协同预防和治疗OP和DPN的潜在靶点。对骨代谢、神经功能及这些新标志物的全面评估可能对这些高风险人群有益。然而，由于采用了横断面设计，因此无法确定因果关系。因此，这些发现仅属于假设性结论，需要纵向研究来验证观察到的关联性和提出的“骨-神经轴”模型。在解释我们的研究结果时，应注意到几个方法学局限性。首先，横断面设计排除了因果关系的推断；FGF23、Apelin-13与OP/DPN之间的关联需要在前瞻性队列研究中得到证实。其次，尽管我们通过逐步选择和限制变量数量来努力减少过拟合，但相对较小的样本量（特别是在子组分析中，如OP组，n = 84）仍可能导致模型不稳定。具体来说，OP预测模型的效应量（EPV）仅为7.0，低于通常推荐的10这一阈值。因此，报告的高AUC值（例如OP的AUC为0.958）可能是由于过拟合而显得偏高。在独立队列中进行的外部验证对于确认我们模型的预测性能至关重要。选择偏差是一个主要问题。所有参与者均来自一家三级 referral 医院，这一人群可能代表了比社区居住的绝经后T2DM患者更严重的疾病谱（例如，更长的糖尿病持续时间、更差的血糖控制、更高的DPN患病率）。因此，我们的发现——包括关联强度和预测模型的AUC——可能被高估，不能直接推广到更广泛的社区。在独立的、多中心的、基于社区的队列中进行外部验证是必要的。第三，无法完全排除未测量变量的残余混杂因素。我们的研究没有收集或调整一些已知会影响骨骼和神经健康的因素，包括：（1）特定的降糖药物（例如，具有神经保护作用的二甲双胍；影响骨代谢的SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮类药物）；（2）饮食中的钙摄入量和维生素D补充；（3）生活方式因素如体力活动和阳光暴露。缺乏这些变量意味着我们报告的FGF23和Apelin-13之间的独立关联可能部分受到这些未测量因素的混淆或介导。例如，如果非DPN组更常用某种神经保护药物，那么风险因素与DPN之间的真实关联可能会被低估。同样，较高的饮食钙摄入量或定期体力活动可能独立地预防OP和DPN，而忽略这些因素可能会夸大报告的新生物标志物的关联强度。未来的研究必须系统地收集和调整这些潜在的混杂因素。尽管记录了既往骨折史，但我们没有在分析中包含这一因素，原因有二：首先，在回顾性研究中准确区分骨质疏松性（脆弱性）骨折和创伤性骨折具有挑战性，这引发了关于数据可靠性的担忧；其次，我们的OP定义严格基于BMD T评分（≤ -2.5），鉴于脆弱性骨折史与低BMD之间的高度相关性，同时纳入这两者会导致共线性。尽管如此，这一决定排除了评估骨折史在BMD之外的独立贡献，这仍然是一个局限性。此外，非糖尿病OP对照组的样本量（n = 82）小于T2DM组（n = 238）。虽然使用了非参数检验来缓解这种不平衡，但较小的样本量仍可能限制某些比较中的统计功效（例如表1），并增加II类错误的风险。这些发现应被视为初步结果。最后，FGF23和Apelin-13均是在单一点时间测量的。虽然血液样本是在标准化条件下（空腹、早晨）采集的，以尽量减少昼夜变化的影响，但单次测量无法完全捕捉个体内的生物变异性。这一局限性可能导致非差异性的错误分类，使效应估计偏向零值（即低估真实的关联）。因此，这些生物标志物与OP/DPN之间的真实关系可能比报告的要强。未来的前瞻性研究需要通过重复测量来确认这些发现。未来需要大规模的前瞻性队列研究来验证这些标志物的预测价值和因果关系。还需要基础实验来深入阐明FGF23和Apelin-13在“糖尿病-骨-神经”相互作用中的具体分子机制，以推动相关靶向治疗策略的发展（例如，探索APJ受体激动剂、生活方式或营养干预以提高Apelin-13水平或增强其信号传导；使用磷酸盐结合剂、维生素D类似物或FGF23中和抗体来针对FGF23轴）。未来的研究还应考虑降糖药物类型、饮食、生活习惯和阳光暴露等混杂因素。