综述：酒精使用的多模态神经成像研究：从急性神经化学效应到慢性脑网络重组以及精准治疗靶点的探索

《Frontiers in Neurology》：Multimodal neuroimaging of alcohol use: from acute neurochemical effects to chronic brain network reorganization and precision treatment targets

　　摘要
酒精使用和酒精使用障碍（AUD）仍然是全球可预防的疾病和死亡的主要原因之一，然而酒精如何在整个生命周期中改变大脑结构和功能的机制仍仅被部分理解。近几十年来，多模态神经成像技术为酒精的急性神经化学和血液动力学效应、持续暴露相关的神经适应性变化以及介导脆弱性、疾病进展和复发的回路提供了关键见解。在这篇综述中，我们整合了来自结构性和扩散MRI、任务态和静息态fMRI、磁共振波谱、灌注和代谢技术（动脉自旋标记、灌注SPECT、FDG PET和15O PET）以及针对多巴胺能和非多巴胺能系统的分子PET/SPECT的证据。急性酒精效应包括大脑血流和代谢的局部特异性变化、感觉处理和认知控制网络的紊乱，以及多巴胺能、GABA能、谷氨酸能和阿片能信号传导的快速调节，伴有短暂的神经免疫变化。慢性酒精暴露与宏观和微观结构损伤、大规模网络重组以及奖励、显著性及执行控制回路中的持续性分子异常有关，这些都与渴求严重性和复发风险相关，还包括异质性的神经免疫发现和突触完整性的降低。我们还重点关注青少年酒精使用问题，此时在神经发育过程中接触酒精会导致皮层和白质成熟度的偏差以及与任务相关的大脑反应改变，可能会对连接性和认知产生长期影响。最后，我们总结了与酒精相关的神经系统综合征的特征性成像模式，强调了性别差异，并回顾了脆弱性和预后的成像标志物（家族风险、基因变异和治疗反应的预测因素），并概述了AUD精准医疗的优先事项，包括纵向多模态设计、技术协调以及验证的分子靶点和基于成像的干预措施的开发。

1 引言
近几十年来，神经成像已成为神经科学的核心，使得能够以高空间分辨率研究大脑结构和功能。结合神经解剖学、神经生理学和数据科学的发展，这些技术使得将特定的大脑区域和大规模网络与明确的认知和行为领域联系起来成为可能。神经成像可以检测到一个多世纪前组织病理学变化所描述的大脑相同区域的功能甚至分子变化，通常远在明显的解剖损伤或临床症状出现之前（1, 2）。神经药理学和放射药学的进步使得分析大脑代谢过程和关键神经递质系统（包括多巴胺、GABA、血清素、谷氨酸和阿片类）的药动学成为可能，同时也能够观察到异常蛋白质沉积、神经炎症和突触密度等分子靶点（1–3）。因此，神经成像现在既是基础研究的强大工具，也是设计诊断策略和开发新治疗方法的关键资源。
酒精消费是全球疾病负担和过早死亡的主要因素之一，而酒精使用障碍（AUD）是全球最普遍且致残性最强的精神疾病之一（4, 5）。酒精会产生神经毒性和神经适应性效应，影响多个大脑系统。结构性和功能性MRI以及PET和SPECT技术使我们能够直接研究酒精摄入的急性效应以及与慢性使用和依赖相关的累积性结构和功能变化（1–3）。这些多模态研究提高了我们对酒精强化效应机制、长期暴露相关神经适应性变化的理解，以及对前额叶-纹状体、前额叶-小脑和边缘回路的变化的认识，这些变化是AUD的典型特征（1–3）。纵向成像也被用于评估戒酒期间的结构和功能恢复情况，并探讨神经成像指标对临床结果的预测价值（2, 6）。
神经成像对于描述与酒精相关的大脑损伤的临床谱也非常重要。结构性MRI对于检测和诊断与长期酒精使用相关的神经系统综合征（如韦尼克脑病、科尔萨科夫综合征和其他形式的酒精相关脑损伤）至关重要，这些综合征表现出独特的区域萎缩和信号变化模式（1, 7）。同时，功能性和分子成像开始阐明遗传和环境因素如何通过影响奖赏敏感性、应激反应性和认知控制来增加对酗酒和AUD的易感性（1–3, 8, 9）。
重要的是，酒精暴露发生在一个动态变化的大脑中。在青少年和成年初期，当皮层变薄、白质成熟和网络精细化仍在进行时，大量饮酒或酗酒与结构发育和连接性的偏差有关，也会改变认知和情绪任务中的功能反应（10, 11）。这些变化可能导致随后物质使用障碍和其他精神疾病结果的增加风险。在生命的另一端，慢性大量饮酒与衰老和共病医疗条件相互作用，加剧大脑萎缩和网络破坏，导致酒精相关的认知障碍和痴呆（1, 2, 6, 7, 12）。
除了描述饮酒者和非饮酒者之间的平均差异外，最近的研究越来越多地关注识别脆弱性的神经成像标志物。在具有家族或遗传风险的个体以及戒毒患者中的研究发现，前额叶-纹状体和边缘结构与功能的个体差异与AUD的发展风险、渴求的严重程度、复发概率以及对药物或心理社会治疗的反应有关（8, 11, 13–15）。这些相互支持的证据突显了多模态神经成像在支持更基于机制和回路的AUD理解方面的潜力。
当前的DSM-5框架将AUD概念化为一个沿着严重程度连续体分布的单一状况，而不是像滥用和依赖这样的独立类别。这种维度视角对于神经成像研究尤为重要，因为这些研究常常捕捉到酒精暴露、症状负担和临床进程的变化，这些变化并不完全符合传统的分类标准。在这篇综述中，我们整合了来自不同酒精暴露水平和临床进程的结构性、功能性、灌注、波谱和分子神经成像的结果——从急性中毒和酗酒/大量饮酒到已确诊的AUD、戒酒和复发——同时特别关注青少年使用、性别差异、与酒精相关的神经系统综合征以及脆弱性和预后的生物标志物。我们还强调了方法学挑战和将神经成像作为AUD精准治疗平台的前景方向。

2 酒精研究中的神经成像模式
酒精使用的神经成像研究基于一系列互补的技术，这些技术可以捕捉大脑结构、灌注、功能和化学的不同方面。下面我们简要总结了将在后续章节中提到的主要成像技术，并强调它们在酒精研究背景下的信息类型。

2.1 结构性成像
计算机断层扫描（CT）提供了最早的关于酒精相关脑损伤的体内描述，包括弥漫性皮层萎缩和脑室扩大，早期研究报道戒酒后某些变化可逆。在当前实践中，其在酒精相关疾病中的作用主要是结构性筛查和急性护理，可以快速排除出血、创伤或其他宏观并发症，同时识别与长期酒精暴露相关的萎缩模式。
结构性MRI能够进行高分辨率的体内大脑解剖学表征，是评估酒精相关结构性脑变化的主要技术。它能够详细评估区域萎缩模式、体积和形态测量异常，并诊断特定的酒精相关神经系统综合征。其高组织对比度和定量能力也使其成为跟踪随时间变化的结构变化的首选技术，包括戒酒后的部分恢复。形态测量MRI方法提供了个体间解剖差异的定量评估。基于体素的形态测量（VBM）在体素级别估计区域灰质和白质差异，而基于变形的形态测量（DBM）则量化局部形状变化。这些方法有助于检测细微异常并将其与临床或认知变量关联起来。
扩散张量成像（DTI）是一种对白质微结构敏感的MRI技术，特别适用于表征酒精相关的结构连接性变化。最常报告的指标是分数各向异性和平均扩散率，它们提供了关于纤维组织和组织完整性的互补信息。即使常规MRI显示正常，DTI也能检测到白质异常。

2.2 功能性MRI和灌注MRI
功能性MRI（fMRI）通过检测血氧水平依赖性（BOLD）信号变化来间接反映神经活动。在酒精研究中，基于任务的fMRI被广泛用于研究线索反应性、渴求、抑制控制和决策制定，而静息态fMRI则表征奖励、显著性和前额叶控制网络内的固有连接性（1–3）。灌注MRI通常使用动脉自旋标记（ASL）进行，该方法提供定量的非侵入性区域脑血流测量。在酒精研究中，ASL已被用于捕捉急性酒精诱导的灌注变化以及脆弱网络中的慢性低灌注模式。

2.3 磁共振波谱
质子磁共振波谱（MRS）提供了与神经元完整性、膜更新、能量代谢和兴奋性-抑制性平衡相关的无创体内测量。在酒精研究中，最常报告的代谢物包括N-乙酰天冬氨酸（NAA）、含胆碱化合物（Cho）、总肌醇（mI）、γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸/谷氨酰胺（Glx）（1–3）。

2.4 SPECT和PET
单光子发射计算机断层扫描（SPECT）提供了大脑中示踪剂分布的断层测量。在酒精研究中，使用99mTc（99mTc-ECD和99mTc-HMPAO）等示踪剂的灌注SPECT用于评估区域脑血流，而其他配体则用于评估多巴胺转运蛋白和D2/3受体等多巴胺能标志物。
正电子发射断层扫描（PET）提供了区域代谢、灌注和分子靶点的断层测量。在酒精研究中，18F-FDG PET被广泛用于评估区域葡萄糖代谢，15O-H2O PET用于量化脑血流，受体或转运蛋白放射配体用于探测神经递质系统。最近，针对18-kDa转运蛋白（TSPO，一种与神经免疫反应相关的标志物）和突触囊泡糖蛋白2A（SV2A，一种突触密度标志物）的PET示踪剂扩展了这一方法，用于研究酒精相关脑变化的神经免疫和突触方面。这些PET方法在表征奖励、显著性和前额叶控制回路中的急性和慢性变化方面发挥了重要作用（2, 3）。

在这些成像技术中，研究大致可以分为基线或观察性设计和挑战性范式，后者考察了对酒精、安非他明、苯二氮卓类药物或酒精相关线索等干预的动态脑反应。这种区分在解释AUD中的分子成像发现时尤为重要。

3 酒精暴露的急性脑效应
急性酒精中毒会导致大脑灌注、代谢、神经活动和神经化学的快速和区域特异性变化。这些效应反映了酒精对血管张力、突触传输和网络动态的综合影响，可以通过灌注和代谢成像、基于任务的fMRI、磁共振波谱和分子PET来捕捉（1, 16）。表1总结了不同成像技术在急性（及早期戒断）情况下的神经影像学发现。

| 成像技术 | 具体技术（指标） | 关键区域/网络 | 时间范围 | 神经生物学评论 | 参考文献 |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| ASL (rCBF) | 动脉自旋标记（rCBF） | OFC/OFC ↑（剂量依赖性）；较高剂量时小脑/后部区域 ↓ | 轻度至中度中毒（数分钟至数小时）快速的血管活动和奖励/显著性反应；通常是可逆的 | (17) |
| SPECT (133Xe) (rCBF) | 单光子发射计算机断层扫描（rCBF） | 额叶rCBF变化（↑/↓；剂量和时间依赖性） | 中毒（数分钟至数小时）状态敏感；通常迅速可逆 | (16, 20) |
| 18F-FDG PET (CMRglc) | 18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（CMRglc） | 全局CMRglc ↓；小脑和枕叶皮层相对减少最明显 | 中毒（数小时）中毒期间整体葡萄糖代谢下降；几天内逐渐恢复 | (18, 19) |
| 11C-乙酸酯 PET | 11C-乙酸酯正电子发射断层扫描（乙酸酯摄取） | 小脑 ↑（显著） | 中毒（数小时）中毒期间能量底物向乙酸酯转变 | (18) |
| 功能性MRI | 基于任务的fMRI（BOLD） | 感觉处理：感觉皮层 ↓；执行控制：dlPFC/dACC ↓；威胁/负面情绪处理：杏仁核/vmPFC ↓ | 中毒状态下执行任务时（数分钟至数小时）状态依赖性网络效应；任务和剂量特异性的 | (20–30) |
| MRS | 磁共振波谱（MRS） | 1H-MRS（GABA, Glu/Glx, NAA, Cho） | 枕叶：GABA ↓和NAA ↓（静脉注射乙醇）；额叶：Cho ↑ | 中毒期间的抑制/代谢变化；戒断时的兴奋性反弹 | (31–33) |
| 分子成像（PET） | 正电子发射断层扫描（分子成像） | 多巴胺（11C-raclopride）（多巴胺释放（降低BPND） | 腹侧纹状体/NAc：多巴胺 ↑（结合降低） | 静脉注射/启动/摄入（数分钟至数小时）中等边缘系统强化信号；快速且可逆 | (34–36) |
| μ-阿片类（11C-卡芬太尼） | μ-阿片类（11C-卡芬太尼）（BPND变化） | OFC和腹侧纹状体/NAc：阿片类释放 ↑（结合降低） | 摄入（数分钟至数小时）愉悦/阿片类强化；数小时内可逆 | (37) |
| TSPO (18F-DPA-714) | 18F-DPA-714（结合（VT） | 广泛的皮层/皮下层 ↑ | 急性重度暴露（数小时至数天；动物模型）早期神经免疫反应；部分可逆 | (38, 39) |

3.1 脑血流与代谢
在急性中毒期间，灌注和代谢研究一致表明酒精摄入会迅速改变大脑生理。动脉自旋标记研究表明，适量酒精摄入会增加多个额叶区域的脑血流量（CBF），尤其是内侧前额叶皮层（OFC）的变化尤为明显。然而，在对酒精反应较低的人群中，这种CBF增加较不明显——这些人需要更高的剂量才会感到醉酒，这种表型与酒精使用障碍（AUD）的风险增加相关（17）。相比之下，18F-FDG PET显示中毒期间整体脑葡萄糖代谢下降，小脑和枕叶皮层的下降最为显著（18, 19）。同时，PET研究还观察到脑内乙酸酯摄取增加，尤其是在小脑中，这表明在酒精存在的情况下，能量底物发生了急性转变（18）。总体而言，证据表明CBF和代谢的变化并不总是朝着相同的方向发展，也不一定遵循相同的区域分布。在几项研究中，酒精导致额叶和边缘皮层CBF增加，而枕叶皮层和小脑的代谢则减少（16, 19, 20）。除了能量底物向乙酸酯的急性转变外，这种模式部分反映了酒精对脑血管的剂量和时间依赖性血管舒张和收缩效应（20）。在中等剂量下，CBF增加主要发生在额叶；而在较高剂量下，则报告小脑血流减少，枕叶皮层的减少则不太一致（17, 20）。

从神经化学角度来看，额叶-边缘系统的CBF增加与奖励和显著性回路中的多巴胺能和阿片类激活一致，而小脑和后部皮层的减少则与GABA能相对于谷氨酸能（NMDA）的占优、代谢需求降低以及神经血管耦合改变相吻合（2, 16）。一项使用中等剂量酒精（0.75 g/kg）的研究显示，整体葡萄糖代谢显著下降，枕叶皮层和小脑相对减少，而纹状体（包括伏隔核NAc）、杏仁核、岛叶和中脑的代谢相对增加（20）。这种模式支持这样的观点：急性酒精同时抑制后部皮层处理，并将代谢资源偏向于参与奖励、显著性和动机控制的额叶-纹状体和边缘区域。

3.2 基于任务的fMRI
基于任务的fMRI已被广泛用于描述酒精对感官、认知和情绪处理过程中神经反应的影响。早期使用简单视觉和听觉刺激的范式表明，酒精会减弱主要感觉皮层的BOLD反应，这与它对中枢神经系统的抑制作用一致（20–22）。在更复杂的认知任务中，如工作记忆、心理旋转或反应抑制，急性中毒会系统性地降低执行控制区域的激活，包括背外侧前额叶皮层（dlPFC）和背侧前额叶皮层（ACC），并减弱与错误相关的信号和表现监控（23–26）。这些变化通常伴随着反应时间的增加和表现的更大变异性，即使准确性只受到轻微影响。驾驶模拟器研究进一步表明，现实世界中的行为障碍与额叶皮层、ACC、基底节和小脑的BOLD反应改变相平行，功能紊乱的程度与驾驶表现的下降相关（27）。在情绪范式中，急性酒精会减弱杏仁核和腹内侧前额叶对负面或威胁性刺激的反应，并改变情绪面孔的处理，这些效应在口服和静脉注射酒精时都有观察到（28–30）。总体而言，基于任务的fMRI表明，即使中度中毒也会损害参与注意力、错误监控和行为控制的额叶、扣带和小脑回路，同时减弱边缘区域对负面情绪线索的反应性。这些发现表明，BOLD信号的变化往往比可观察的行为表现更为敏感，酒精会急性破坏控制回路，即使行为输出看起来相对保持不变。

3.3 磁共振波谱
质子磁共振波谱提供了酒精急性神经化学效应的补充视角。使用静脉注射乙醇的健康志愿者研究表明，枕叶皮层的GABA和NAA迅速减少，这被解释为GABAA受体功能的增强以及短暂的神经元代谢抑制（2, 31）。此外，急性酒精暴露还与含胆碱化合物的暂时增加相关，这表明膜更新和/或细胞体积调节发生了改变（32, 33）。尽管MRS缺乏受体PET的分子特异性，但这些发现与急性酒精引起的神经化学效应一致，这些效应结合了短暂的皮层代谢抑制和抑制性的改变。在这种情况下，MRS为中毒提供了一个补充的代谢视角，可能有助于将细胞水平的神经化学变化与其他成像技术观察到的功能改变联系起来。

3.4 分子成像
分子PET研究表明，急性酒精会增加人类腹侧纹状体中的多巴胺水平（34, 35）。使用11C-raclopride（一种对内源性多巴胺具有竞争性的D2/3受体拮抗剂）的研究发现，在静脉注射乙醇期间，纹状体的结合潜力显著下降，相当于NAc中多巴胺增加了10–15%（36）。多巴胺释放的幅度与主观效应的快速出现以及刺激强度的评分相关，将中边缘系统的多巴胺反应与酒精的强化效应联系起来（16, 35, 36）。除了多巴胺外，急性酒精摄入还会促进内源性阿片类的释放。使用μ-阿片类受体配体（11C-卡芬太尼）的PET研究表明，酒精会导致OFC和腹侧纹状体的结合潜力下降，在重度或高风险饮酒者中这种效应更明显，这表明增强的阿片类反应可能有助于提高奖励 valuation 和过度饮酒的风险（37）。这些发现支持这样的观点：多巴胺能和阿片类系统的急性共同激活构成了酒精动机价值的关键机制，并可能促进过度饮酒的模式。

最近，使用TSPO PET的实验工作开始探索急性酒精暴露是否会引起早期神经免疫反应。在一项针对青少年狒狒的纵向研究中，一次强烈的酒精暴露触发了一个广泛的、持续的18F-DPA-714结合增加，这种增加在后续观察中也部分持续存在（38）。人类数据仍然有限，但在社交饮酒者中进行的一次急性口服酒精挑战也与整个大脑的11C-PBR28信号显著增加相关（约9–16%），同时外周细胞因子也发生了变化，这提供了人类对酒精快速脑免疫反应的第一个体内证据（39）。这些发现支持近期酒精暴露可能会暂时增加TSPO PET信号的可能性，尤其是在发育或生物学上易感的阶段。

4. 酒精暴露的慢性脑部效应
4.1 结构成像
在慢性酒精使用者中，结构成像一致地记录了灰质和白质的体积损失，尤其是额叶区域、脑室扩大和小脑受影响（1–3, 12, 40）。一项VBM（体积WBMD）元分析证实，皮质-纹状体-边缘回路（包括dlPFC和前中央皮层、ACC、岛叶、颞上皮质、海马、纹状体和丘脑）的灰质减少（12）。其他定量分析强调了白质体积的减少和主要纤维束（尤其是胼胝体）的变薄（2, 12, 41）。表2提供了慢性酒精使用和酒精使用障碍（AUD）的神经影像学改变的跨模态概述。

表2总结了不同成像技术在慢性酒精暴露下的关键区域/网络变化及其时间范围和神经生物学评论。

| 成像技术 | 具体技术（指标） | 关键区域/网络（效应方向） | 戒断时间范围 | 神经生物学评论 | 参考文献 |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| 结构MRI | VBM/皮层厚度（体积/厚度） | PFC、小脑、海马 ↓ | 长期（月-年） | 结构足迹；部分可逆 | (1–3, 6, 12, 40–46) |
| DTI (FA/MD) | 扩散张量成像（FA/MD） | 额叶白质和胼胝体：FA ↓/MD ↑ | 长期（月-年） | 轴突断开；有限的可逆性 | (2, 47–50) |
| 功能性MRI | 静息态fMRI（功能连接） | 控制网络/DMN ↓；显著性/奖励 ↑/重组 | 早期至长期（天-月） | 网络重新配置；部分可逆 | (2, 55–58) |
| BOLD (执行任务) | BOLD反应性 | dlPFC/ACC：低激活或效率低下 | 早期（天-周） | 控制效率低下；部分可逆 | (2, 3, 15, 53, 54) |
| BOLD (酒精线索反应性) | BOLD反应性 | 纹状体/ACC/内侧PFC ↑ | 早期（天-周） | 线索诱导的动机显著性；预测渴求/复吸；治疗敏感 | (3, 13, 14, 51, 52) |
| 流量/代谢 | ASL (CBF) | PFC & 小脑 ↓ | 早期至长期（周-月） | 持续的低灌注；部分可逆 | (59–62, 66, 67) |
| FDG-PET (CMRglc) | 18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（CMRglc） | 额叶/顶叶/扣带皮层 ↓（±丘脑/小脑） | 早期（周） | 额叶代谢降低；部分可逆 | (3, 16, 59, 63–65) |
| MRS1H-MRS | 1H-MRS（NAA/tCr, Cho/tCr, Glu/Glx (± mI/tCr) | 额叶/颞叶/小脑/丘脑：NAA & Cho ↓；早期戒断：ACC Glu/Glx ↑（趋于正常化） | 早期至长期（周-月） | 恢复缓慢（约3–6个月）；谷氨酸是动态的 | (1–3, 94–103) |
| 分子成像（PET） | D2/3 (11C-raclopride/18F-fallypride/18F-DMFP) | 可用性（BPND/VT） | 纹状体 ↓ | 早期至长期（周-月） | 多巴胺能 tone减弱；部分可逆 | (16, 69, 73, 76) |
| DOPA合成（18F-DOPA） | 多巴胺合成（Ki） | 纹状体：无一致组别差异；腹侧纹状体摄取 ↓ ? 渴求/复吸风险 | 早期（天-周） | 分子前体合成能力与临床过程相关 | (71, 72) |
| VMAT2末端标记物 | VMAT2末端标记物（11C-DTBZ）（结合（VT） | 纹状体：末端标记物信号 ↓（证据有限） | 早期（周） | 分子前体末端完整性降低；可能导致多巴胺释放减弱 | (74) |
| μ-阿片类受体 | μ-阿片类受体（11C-卡芬太尼）（可用性（BPND） | 腹侧纹状体 ↑和/或额叶-顶叶 ↓（异质性）；VS可用性 ? 渴求 | 早期戒断（周） | 明显的增加可能反映了内源性阿片类 tone 的降低；尸检支持μ-受体损失 | (16, 77, 78) |
| CB1 | CB1受体（18F-FMPEP-d2, 18F-MK-9470） | 结合（VT/mSUV） | 广泛的皮层/皮下层 ↓ | 早期（周） | 内源性大麻素 tone 降低；持续约4周 | (86, 87) |
| mGluR5 | mGluR5（11C-ABP688） | 结合（DVR） | 杏仁核和颞叶 ↑（≥25天戒酒者；非吸烟男性） | 长期（周-月） | 情感/动机线索处理；更高的可用性 ? 更低的诱惑 | (85) |
| TSPO PET | TSPO PET（11C-PBR28） | 全局 ↓和/或海马 ↓（排毒中的AUD；异质性） | 早期（天-周） | 无一致的增加；TSPO信号与阶段和方法相关 | (88–92) |
| SV2A PET | SV2A PET（11C-UCB-J） | 额叶皮层、纹状体、海马 ↓（±小脑趋势 ↓） | 早期（周） | 结合降低与更严重的情况相关；提示突触密度降低 | (93) |

纵向研究描述了戒断过程中的损伤和恢复轨迹。DBM显示戒断开始时额叶和颞叶萎缩，随后6–9个月内体积增加；保持清醒的个体恢复幅度大于复吸者，戒断第一周的灰质体积可以预测随后的恢复（6, 42, 43）。一项全球体积研究同样表明，恢复最快的时期是在戒断的第一个月，之后速度减慢，而恢复饮酒后体积迅速丢失，这强调了这些变化的动态性质（6）。从网络角度来看，DBM（扩散张量成像）识别出的恢复模式涉及前额-桥脑-小脑回路的某些区域，这与慢性酒精中毒中该通路受影响的优先性相符。历史上，CT（计算机断层扫描）已经显示戒酒后的萎缩是可逆的，这一观察结果通过现代MRI（磁共振成像）和形态测量得到了进一步证实，这些技术揭示了不同区域的对戒酒和复发的敏感性差异（44）。总体而言，长期饮酒与弥漫性损伤相关，这种损伤主要发生在前额叶和小脑区域，同时伴有胼胝体变薄和脑室扩大，并且在戒酒初期会有一部分恢复，但一旦复发就会逆转；纵向的DBM和体积测量提供了敏感的指标，用于监测这些变化，并区分持续的戒酒状态和持续的酒精暴露。

越来越多的证据挑战了“适量”饮酒对大脑无害的普遍看法。在一个为期30年的纵向队列研究中，每周较高的酒精摄入量与海马体萎缩的可能性呈剂量依赖性关系，且没有证据表明轻度饮酒具有保护作用。每周仅摄入14-21单位的酒精就与右侧海马体积显著减小以及胼胝体微结构改变和词汇流畅性快速下降有关，尽管在后续的其他认知测试中没有组间差异（45）。同样，对英国生物银行（UK Biobank，36,678名参与者）的多模态分析显示，酒精摄入量与全局灰质和白质体积以及白质微结构呈负相关。这些关联广泛存在——在前额叶、顶叶和颞叶皮质、扣带回、岛叶、脑干、壳核和杏仁核中尤为明显——并且在每天仅摄入1-2单位的酒精时就已经可以检测到（46）。

4.2 白质微结构和结构连接性
在慢性饮酒者中，扩散张量成像（DTI）研究始终显示白质存在微结构损伤，即使常规MRI没有显示出明显的体积损失。在整体层面，观察到分数各向异性降低和平均扩散率增加，这种模式尤其影响前部纤维和前额整合通路，包括胼胝体、前额钳、内侧和外侧 capsule、穹窿以及扣带回和上纵束（2, 47）。这些异常扩展到前额边缘系统、前额顶叶、前额枕叶、皮质纹状体和皮质桥脑通路，支持了维持执行控制、动机和习惯形成的网络之间存在脱节的观点（2）。

临床和认知方面，DTI的变化与记忆衰退和执行功能障碍有关。衰老可能会加剧这些缺陷，多项研究报道尽管累计饮酒量较低，女性患者的微结构异常更为明显，表明她们具有更大的生物学易感性（2, 48）。戒酒与微结构的部分恢复有关。据报道，仅一个月的戒酒后白质微结构就能恢复正常，尤其是在非吸烟者中，而即使是戒酒一年后，胼胝体的微结构异常也可能有所恢复，尽管有些缺陷可能会持续存在（49, 50）。这种局灶性模式以前部和前额小脑/中脑区域为主，与动机和控制系统受累有关。前额-边缘通路的脱节可能有助于冲动行为和行为僵化，而中脑和小脑的受累则与精神运动减慢和平衡障碍相关。

4.3 基于任务的fMRI和线索反应性
与酒精相关的线索（词语、图像、味道或气味）能够可靠地激活酒精使用障碍（AUD，Alcohol Use Disorder）个体的中皮质边缘系统。一项包含28项研究（679例）的荟萃分析显示，伏隔核、前扣带回（ACC）和腹内侧前额叶皮层对酒精线索有强烈激活反应，后扣带回、楔前叶和上颞回的激活也比对照组更强。伏隔核的激活与行为测量结果最为一致，并且最有可能在干预后减弱（14）。

在戒酒者中，线索暴露时伏隔核、ACC和内侧前额叶皮层的激活可以预测随后的饮酒行为，而渴求的严重程度、之前的饮酒量和戒酒时间则不能，这表明神经信号捕捉到的动机过程并不总是可以通过自我报告来了解（13）。长期饮酒还与从与奖励相关的伏隔核激活转向更防御性的“习惯”通路有关，这与从目标导向的使用向更自动的刺激-反应模式转变相一致（2, 51）。AUD中的线索反应性也被用作药理动力学标志物。使用阿片类拮抗剂纳曲酮和5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼的试验显示，酒精线索引发的伏隔核激活减少，单剂量的阿米舒 Pryde（D2/3受体拮抗剂）能够降低戒酒受试者的丘脑线索反应性，这支持了fMRI在监测治疗反应中的实用性（3, 52）。

基于任务的fMRI研究使用认知范式显示，在需要自我控制的任务中，执行控制区域（内侧前额叶皮层和dlPFC，prefrontal cortex and dlPFC）和显著性区域（岛叶）的BOLD信号（血氧水平依赖性功能磁共振成像）发生变化，这与AUD中的决策和控制通路的重组一致（2, 3, 15）。在抑制（Go/No-Go、Stop-Signal）和干扰（Stroop）任务中，多项研究报道AUD患者的前额叶激活模式异常，包括dlPFC和ACC在反应抑制中的招募减少或参与效率低下（53, 54）。戒酒患者中线索引发的激活与复发的前瞻性关联，以及这种激活对药物干预的敏感性，表明基于任务的fMRI可能成为连接神经生物学与AUD预后/治疗监测的有用桥梁。

4.4 静息态功能连接性
静息态fMRI研究一致表明，重度饮酒者和AUD患者的网络组织发生改变，网络内部和网络间的连接性减弱，包括默认模式网络（DMN，Default Mode Network）（2）。体素级功能连接密度映射进一步显示丘脑和皮层区域（视觉、前额叶、后扣带回和楔前叶）的连接性降低，同时小脑的连接性增加（55）。在DMN内部，连接枢纽的重组已被报告，从前扣带回/中扣带回主导转变为中脑-中扣带回节点，这被解释为执行控制受损的标志（2）。区域同质性分析也支持这些发现，显示AUD患者在高级/内侧前额叶和中间颞叶等区域的局部同步性更高（56）。基于这些网络层面的改变，静息态功能连接性特征也被用于使用机器学习分类器区分AUD患者和对照组，区分机制涵盖了视觉、感觉运动、执行控制、奖励和显著性网络（57）。

在戒酒后退出治疗的个体中（与完成治疗的个体相比），伏隔核和岛叶之间、执行控制网络与杏仁核之间、基底神经节/显著性网络与伏隔核/楔前叶和岛叶之间的静息态连接性增加，并且与渴求强度正相关（58）。在重度饮酒者中，较低的丘脑连接性密度与较差的认知表现相关（55）。重度饮酒者小脑连接性密度的相对增加可能代表了在皮层和丘脑缺陷背景下维持运动和部分认知功能的补偿机制（55）。总体而言，静息态fMRI表明长期饮酒使功能架构的平衡从控制和自我参照网络（DMN/背侧前额顶叶）向显著性网络和奖励网络转移，这对冲动性、渴求和执行控制产生了下游影响。由于静息态指标受乙醇引起的急性血管舒张和基质变化的影响相对较小，它们补充了灌注和代谢成像，有助于揭示AUD中的内在神经元通信变化。

4.5 脑血流和代谢
在慢性饮酒者和AUD患者中，灌注和代谢研究表明前额边缘系统和中脑网络存在优先性功能障碍，同时小脑也受到影响。暴露的严重程度和持续时间与低灌注和低代谢相关，这些又与执行、注意力和记忆缺陷相关（59）。ASL（单光子发射断层扫描）研究记录了前额叶（dlPFC、OFC和ACC）的灌注不足，这种减少有时会扩展到颞叶和顶叶区域。这些减少与抑制控制、决策和工作记忆任务的表现较差相关，在饮酒量较大或发病较早的个体中更为明显（59, 60）。SPECT（单光子发射计算机断层扫描）研究表明，即使在没有明显神经症状的患者中，额叶、边缘结构、ACC和丘脑也存在慢性灌注不足，这种模式与情景记忆障碍和情绪紊乱有关（59, 61, 62）。图1展示了一位长期饮酒和使用可卡因的40岁男性在18个月戒酒后仍存在持续性的弥漫性皮质灌注不足（左侧为主）的情况。该患者出现了中度记忆、注意力和执行功能障碍。表面投影的统计图（侧视图）显示左侧大脑的弥漫性皮质灌注不足，比同龄健康对照组更为明显。颜色等级表示灌注差异的大小，以标准差表示（负值表示灌注减少）。总体而言，这种模式支持持续的功能异常，并且与长期物质使用的长期后遗症一致。

FDG-PET（正电子发射断层扫描）一致显示慢性饮酒者和最近戒酒的患者存在前额叶和顶叶的代谢降低，这与执行和注意力缺陷有显著关联（59, 63）。在某些临床谱型中，扣带回、岛叶和丘脑也出现额外的降低，当认知障碍更严重时，功能障碍更加广泛，涉及内侧网络和小脑回路（3, 59, 64）。最近的FDG-PET证据进一步将AUD中的执行功能障碍与扣带回-前额网络的区域代谢降低联系起来（65）。有人提出，慢性前额叶功能障碍削弱了奖励和习惯回路的自上而下的调节，从而促进了强迫性消费和复发。在这个框架内，急性中毒期间观察到的流和小代谢的部分解耦往往发展为长期的低灌注和低代谢稳定模式（16, 59, 64）。ASL也已被证明有助于监测戒酒过程中的变化，显示最初几周内前额叶和顶叶的灰质灌注部分增加（66）。纵向FDG-PET研究记录了戒酒后前2-4周内皮质代谢的部分恢复，尽管并非所有病例都能完全恢复正常；残留的前额叶缺陷与更频繁的复发和较差的神经心理学表现相关（59, 67）。因此，代谢-灌注的恢复正常可能是不完全的，并且可能与持续的结构损伤共存。

4.6 分子成像
4.6.1 多巴胺
PET和SPECT研究一致描述了AUD中的多巴胺能变化，如最近的一篇专门综述中所总结的（68）。最近戒酒的AUD患者中，纹状体D2/3受体的可用性通常降低，这支持了介导奖励处理和抑制控制的中纹状体回路中突触后多巴胺能信号的减弱（16, 69）。定量研究表明，与对照组相比，AUD患者的纹状体D2/3受体可用性降低了约20%（69）。这些减少的程度可能随戒酒时间的不同而变化，这可能是研究间异质性的一个重要因素（68）。

多巴胺对药物或酒精刺激的反应性也减弱。在戒酒患者中，安非他明刺激显示纹状体中的多巴胺释放明显减弱，伴随纹状体与前额叶皮层之间的功能耦合异常，这与皮质对中边缘系统多巴胺能活动的调节受损一致（70）。这种模式可能导致对酒精相关线索的偏爱以及对外部奖励的敏感度降低。突触前标记物进一步细化了这一情况。在一项研究中，未发现戒酒患者中纹状体18F-DOPA摄取的组间差异，但较低的摄取量——尤其是在伏隔核中——与更强的渴求和复发风险相关（71）。同样，渴求与D2/3受体的可用性呈负相关（72）。这些关系在图2中有所说明。

图2显示了早期戒酒期间酒精渴求与纹状体多巴胺能标志物之间的关系。改编自Heinz等人（71, 72）的研究。统计参数映射（SPM）冠状PET相关图显示，急性酒精渴求（酒精渴求问卷）与（i）用18F-DMFP评估的多巴胺D2受体可用性（结合潜力；左上面板和下左散点图）以及（ii）用18F-DOPA评估的突触前多巴胺合成能力（净流入常数Ki/净脑血流清除率；右上面板和下右散点图）之间存在负相关。在戒酒3周后，伏隔核/NAc的D2受体可用性与渴求呈负相关（n=11）；戒酒5周后，双侧纹状体（包括壳核）的18F-DOPA Ki也与渴求呈负相关（n=12）；在健康对照组中未观察到显著相关性。为了显示目的，应用了p<0.001（D2研究）和p<0.01（18F-DOPA研究）的显著性阈值。中间面板通过与Talairach和Tournoux图谱的对比展示了显著簇的解剖对应关系。箭头指示用于散点图的体素/簇（每个面板中显示了Talairach坐标）。

高亲和力的D2/3配体如18F-fallypride允许评估纹状体内外区域。在最近戒酒的酒精使用障碍（AUD）患者中，这些研究证实了纹状体D2/3受体的可用性降低，并发现了异常的纹状体外结合模式（例如，在丘脑中）。在一组长期戒酒或饮酒量显著减少的患者中，随访成像显示，与早期测量结果相比，一年内纹状体和丘脑的结合能力有所增加，其中完全戒酒者的改善幅度大于仅减少饮酒者，这表明D2/3受体的可用性在一定程度上是可逆的（73）。通过使用针对囊泡单胺转运蛋白2型（VMAT2）的示踪剂也评估了突触前神经元的完整性，例如11C-DTBZ。在一小部分7名患有严重AUD的男性中，11C-DTBZ在尾状核和壳核中的结合减少，表明黑质-纹状体单胺能终末及囊泡多巴胺储存减少，这种缺陷可能解释了在刺激测试中观察到的多巴胺释放减少（74）。除了D2/3受体和突触前标记物外，尸检和动物数据也表明，在成瘾-戒酒周期中纹状体D1受体和多巴胺转运蛋白经历了动态变化，在AUD患者和慢性暴露及戒断的啮齿动物模型中D1/DAT结合发生了显著变化（75）。这些数据还表明，在长期戒酒期间D1受体相关的信号传导发生了改变，暗示D1受体介导的纹状体机制可能与酒精相关的表型有关（75）。总体而言，这些发现指出D1受体是一个潜在的相关目标，但仍有待进一步的分子成像研究。

综合现有的突触前和突触后研究发现，长期的中边缘系统多巴胺能不足最为明显，尤其是在腹侧纹状体中，同时前额叶对奖励和重要性处理的调节也发生了改变（16）。研究表明，这种模式与渴望、冲动性以及对自然奖励敏感性的降低有关，并可能与其他系统（如阿片类、谷氨酸能系统）的异常一起，导致重要性处理和执行控制回路的功能障碍。在这种框架下，D2/3受体可用性的降低和多巴胺能反应性的减弱可以解释酒精使用的强迫性以及习惯性反应与前额叶控制之间的失衡。

关于戒酒的效果，纵向证据表明恢复过程缓慢且不完全。在一项对14名AUD患者进行的研究中，使用11C-raclopride在戒酒6周后以及1-4个月后再次检测发现，纹状体D2/3受体的可用性仍然降低且没有显著变化（76）。相比之下，在另一组使用18F-fallypride随访一年的患者中，纹状体和丘脑的结合能力增加了约30%，其中完全戒酒的两名患者的改善幅度大于仅减少饮酒的两名患者，这与D2/3受体可用性相对于临床恢复的部分正常化一致，尽管样本量和异质性使得无法得出明确结论（73）。

在慢性酒精使用者中，使用11C-carfentanil进行μ-阿片受体PET扫描显示了异质性的结果，一些研究显示腹侧纹状体中的结合增加，而其他研究则显示额叶和顶叶皮层中的结合减少（16）。在奖励相关区域，特别是腹侧纹状体/NAc中，μ-阿片受体的可用性与酒精渴望呈正相关（77）。由于11C-carfentanil的结合对内源性阿片类物质的水平敏感，因此结合增加可能反映的是内源性阿片类物质的占用率降低而非受体密度增加。这一解释得到了尸检结果的支撑，即严重酒精中毒患者的纹状体中μ受体显著丢失（78）。总体而言，PET和尸检证据表明AUD患者的阿片状态发生了改变，其特征可能是μ受体丢失以及由于内源性阿片类物质水平降低导致某些区域的结合增加；这为使用阿片类拮抗剂（如纳曲酮/nalmefene）预防复发提供了生物学依据。

关于GABA系统（苯二氮卓类敏感的GABAA受体），使用非选择性配体（如flumazenil/iomazenil）的SPECT/PET研究一致显示，前额叶皮层、ACC和小脑中的结合能力降低了约6-20%，而其他区域的发现则更为多变，这可能是由于方法学差异和样本异质性造成的，包括戒酒时间长短的不同（9, 79）。使用α5选择性配体11C-Ro15-4513的研究发现，在戒酒6周或更长时间后，NAc和右侧海马区的结合能力降低，表明存在特定的边缘系统变化（80）。药物挑战试验表明，尽管苯二氮卓类受体的占用率相似，但酒精依赖者的睡眠时间明显短于对照组，这与GABAA受体敏感性的降低一致（9）。使用FDG-PET的研究显示，与对照组相比，酒精依赖者在丘脑、基底节和OFC中的葡萄糖代谢降低（81）。OFC的异常可能持续到戒毒后期（大约8-11周后），出现对劳拉西泮反应减弱的趋势，这与前额-纹状体回路中抑制性（GABA能）调节的残留改变一致（82）。纵向数据显示，在戒酒的第一周内GABAA受体可用性短暂增加，到第4周时恢复正常（83）。相比之下，在戒酒几周到几个月后进行的横断面PET/SPECT研究表明，GABAA结合能力低于对照组，表明在戒酒后期相对降低更为普遍（64）。

大脑干中的5-羟色胺转运蛋白（SERT）可用性似乎降低了约30%，这与累积的酒精暴露量和早期戒酒期间的抑郁/焦虑症状相关——这些临床特征增加了复发的风险（84）。5-HTT基因的遗传变异可能会影响这些SERT变化及相关的负面情绪状态，而长期过量饮酒被认为会对脑干中的5-羟色胺能神经元及其投射产生神经毒性作用（8）。关于谷氨酸能系统的发现较为有限。在未吸烟且至少戒酒25天的AUD男性中，使用11C-ABP688进行的PET研究显示，杏仁核和颞叶中的代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）的可用性增加，这与较低的饮酒冲动相关，表明该受体在酒精相关线索的情感和动机处理中起作用（85）。使用18F-FMPEP-d2和18F-MK-9470等示踪剂进行的CB1受体PET研究显示，AUD患者的CB1受体可用性普遍降低了15-30%，这种变化与饮酒年限相关，并在戒酒四周后仍然存在（86, 87）。鉴于CB1受体位于GABA能中间神经元和谷氨酸能终末的突触前位置，这些发现表明内源性大麻素系统在调节重要性及应激方面起着关键作用，可能影响渴望和复发。

总体而言，阿片类、GABA能、5-羟色胺能、谷氨酸能和内源性大麻素系统的改变，以及中边缘系统多巴胺能信号传导的下降，共同影响了与奖励、重要性和控制相关的边缘系统和前额叶回路。这一综合框架有助于解释AUD中的渴望、冲动性和复发，并为针对特定系统及其相互作用的药物治疗干预提供了指导。

在AUD患者中进行的人类TSPO PET研究并未显示出TSPO信号的一致性增加。在最近戒酒的患者中，一项研究显示11C-PBR28 PET的整体结合能力降低，另一项研究则显示海马区摄取减少（88, 89）。第三项研究没有发现AUD组和对照组之间的总体差异，但发现中等亲和力结合剂的11C-PBR28结合能力降低；此外，研究还发现血浆胆固醇水平较高与较低的示踪剂结合能力相关，这表明内源性配体可能会影响AUD患者中的TSPO PET测量结果（90）。临床前研究进一步说明了慢性酒精暴露下TSPO成像的复杂性：在酒精依赖大鼠中，尽管体内11C-PBR28 PET信号未变化，但体外自显影显示丘脑和海马区的TSPO结合增加，表明慢性酒精模型中的TSPO异常依赖于研究方法，不能通过体内PET统一再现（91）。总体而言，现有证据表明AUD患者中的TSPO PET异常反映了复杂的、阶段依赖性的胶质细胞或神经免疫改变，而非神经炎症信号的均匀增加（92）。

使用SV2A PET进行的突触密度成像为了解慢性酒精相关的大脑变化提供了额外的分子视角。在最近的一项11C-UCB-J PET研究中，AUD患者在额叶皮层、纹状体和海马区的SV2A结合能力降低，小脑也表现出类似的趋势，这与涉及执行控制、奖励处理和记忆的回路的突触密度降低一致（93）。在AUD组中，较低的SV2A结合能力也与更严重的饮酒程度相关。尽管这些发现仍局限于早期临床文献，但它们表明长期饮酒可能与体内突触密度降低有关，并指出突触完整性是未来纵向和治疗研究的一个有希望的目标。

在慢性酒精使用中，质子MRS研究相对一致地报告了额叶、内侧颞叶结构、小脑和丘脑中的NAA和胆碱相关代谢物水平降低，这些变化被解释为神经元损伤和膜改变的标志（1-3, 94-96）。多项纵向研究表明，随着戒酒时间的延长，尤其是在小脑蚓部和额叶皮层中，这些变化有所改善（95, 97），尽管短期随访研究并不总是能检测到这种变化，表明恢复过程较慢（95, 97）。关于谷氨酸，重度饮酒者的额叶白质中的Glu水平低于轻度饮酒者（98）。在戒酒初期/戒断期间，报道了ACC中Glu/Glx比值的升高，这与渴望相关，并在大约两周后趋于正常化（99-101）。在随后的几周内，ACC中的Glu水平降低，但在随后几周内部分恢复（102）。在戒酒后期，一些MRS研究显示ACC和其他皮层区域中的Glu/Glx水平低于对照组，尽管结果因样本和时间窗口不同而有所差异（1, 2）。一项元分析未发现酒精滥用/AUD组与对照组之间谷氨酸相关代谢物存在显著差异（96）。然而，传统的MRS无法区分细胞内和细胞外的谷氨酸池，这使得解释变得复杂（2）。尽管如此，纵向数据支持最初的一个高兴奋状态——可能加剧渴望和复发风险——随后是一个相对低兴奋的状态，可能导致冷漠、无力和认知缺陷。此外，在早期戒酒期间，丘脑和ACC中观察到肌醇水平升高，这与胶质细胞变化一致，并在更长时间的戒酒过程中趋于正常化（1, 103）。总体而言，NAA、Cho和mI水平随着戒酒而恢复，表明代谢谱有一定的可逆性，而Glu/Glx的变化则更具复杂性，取决于戒酒时间。

青少年酒精使用期间的神经影像学研究表明，青少年对酒精的影响更为敏感。在这一阶段，支持奖励处理、认知控制和情绪调节的前额边缘回路仍在发育中，皮下奖励系统的发育相对较早，而前额叶控制网络的成熟较慢（10, 104）。这种网络配置可能增加了对酒精暴露的敏感性。在此背景下，酗酒——通常定义为男性一次饮用≥5杯或女性一次饮用≥4杯，通常在2小时内，导致血液酒精浓度≥0.08 g/dL——在青少年和新兴成年人中变得非常普遍（105）。这些群体的神经影像学研究表明，即使没有正式的AUD诊断，这种饮酒模式也与大脑结构和功能的可测量变化相关，特别是在前额-顶叶和前额-纹状体回路中（10, 106）。表3总结了青少年酒精使用的神经影像学特征。

在酒精使用期间，结构MRVBM/cortical厚度（体积/厚度）显示，PFC/OFC、ACC、颞叶皮层和 cerebellum 的体积和/或厚度发生变化（通常降低），这与启动到增加饮酒的行为相关（m–y），以及成熟轨迹的偏离（10, 106, 118）。纵向形态测量显示，WM体积生长减慢；额叶/胼胝体的生长相对于年龄增长而减少（y）。前瞻性队列研究显示，饮酒开始后皮质/WM生长轨迹的偏离（10, 116, 118）。DTIFA/MD（WM微结构）显示，胼胝体和主要连接/投射通路的微结构改变（FA ↓ 和/或扩散性 ↑），与更严重的饮酒和更高的峰值暴露量相关（m–y），以及白质完整性较差（114, 115）。任务fMRI显示，抑制性控制/工作记忆（BOLD）在前额-顶叶和前额-纹状体控制回路中发生改变（m–y），这与酗酒/重度饮酒模式相关（m–y）。可能反映脆弱性和/或与酒精相关的功能障碍。(109, 110)奖励处理（BOLD）纹状体、边缘系统区域（奖励反应性改变；方向不一）饮酒行为的开始和升级（月份至年份）动机和认知信号的整合受损(112, 113)青少年时期酒精使用的神经影像学相关性。ACC，前扣带回皮层；AUD，酒精使用障碍；BOLD，血氧水平依赖性；dACC，背侧前扣带回皮层；dlPFC，背外侧前额叶皮层；DTI，扩散张量成像；FA，分数各向异性；fMRI，功能性MRI；GM，灰质；MD，平均扩散率；OFC，眶额叶皮层；PFC，前额叶皮层；VBM，基于体素的形态测量；WM，白质；m，月份；y，年份。纵向MRI和fMRI研究表明，青少年时期饮酒行为的开始和升级与神经发育轨迹的改变有关。与非饮酒的同龄人相比，青少年和成年初期的酗酒者在皮层厚度和白质成熟方面的年龄相关变化存在偏差，并且在认知和奖励任务中的功能反应也有所不同(107–110)。在工作记忆范式中，开始大量饮酒的青少年比对照组更多地调动了额叶和顶叶区域，这种模式通常被解释为神经努力的增加或功能补偿(111)。在与奖励相关的决策过程中，青少年酗酒者的背侧纹状体激活发生变化，而在风险-奖励决策中的腹侧纹状体反应与更早的酗酒行为有关；这些发现共同表明整合动机和认知信号的神经回路成熟受到干扰(112, 113)。在微结构层面，DTI研究一致地显示，青少年饮酒者的白质完整性较差（包括FA降低和/或扩散率增加），特别是在与额叶连接的主要联合和投射路径中（例如，上纵束、辐射冠、丘脑辐射），这与更严重的酒精使用和更高的峰值酒精暴露量有关(114, 115)。此外，与不饮酒的同龄人相比，酗酒者在整个青少年时期白质体积和完整性的正常增加似乎减弱了(10, 97, 116, 117)。这些效应表现出剂量-反应关系，在某些队列中还受到同时使用大麻的影响，这强调了在解释白质发现时需要仔细控制多物质使用的情况(10, 116, 118)。从体积角度来看，多项研究表明，青少年和成年初期的饮酒者不仅在额叶区域，而且在ACC、颞叶和小脑结构中也都表现出减少，通常具有性别特异性模式(10, 106, 116, 117)。在一个精心挑选的、患有AUD但没有精神疾病或其他物质使用共病的青少年队列中，左侧外侧额-颞-顶叶区域的灰质密度较低，同时丘脑和尾状核体积存在性别差异，而海马体积在AUD组和对照组之间没有显著差异(118)。综合来看，这些发现表明海马受累可能取决于发育阶段和临床严重程度，在青少年中的影响较小且不够一致(10, 106, 118)。总体而言，前瞻性和横断面研究表明，青少年时期的饮酒行为会影响成熟轨迹——加速或加剧某些区域的皮层变薄，减弱预期的白质完整性，并改变奖励和控制网络的调节——而不仅仅反映了预先存在的脆弱性。这些大脑变化与注意力、执行功能、冲动性以及维持或升级酗酒行为的倾向有关。从这个意义上说，青少年神经影像学不仅有助于描述风险的早期神经特征，还有助于理解通常被视为“正常”的行为（青少年酗酒）如何导致长期对AUD的脆弱性。

6. 酒精相关脑变化的性别差异
性别越来越多地被认为是AUD神经生物学中的一个关键生物变量，尽管在神经影像学研究中对此的探讨仍不够充分。历史上，大多数研究主要在男性样本中进行，即使包括了女性，性别特异性分析也往往统计功率不足或报告不一致(119)。因此，有证据表明在神经化学、结构和功能领域存在性别相关差异，尽管发现结果仍然异质且依赖于研究方法。从结构角度来看，MRI研究表明，酒精相关的脑变化在男性和女性之间可能存在差异。早期研究显示了按诊断划分的性别交互作用，主要在患有AUD的男性中观察到皮层白质和脑沟体积的异常，而女性的发现则不够一致；酒精相关的改变也与年龄相互作用，女性的白质体积与戒酒时间有关(120)。最近的大规模研究提供了更细致的视角，显示了共享效应和性别调节的效应。例如，ENIGMA分析表明男性和女性的海马体积都减少了，而杏仁核的亚区域在男性中受影响更大，且可能与酒精暴露量成比例(121)。基于全脑体素的分析同样表明，两种性别的结构异常都存在，但在区域表达上有所不同，女性在小脑和白质中的受累更明显，而男性则更多地表现出局部皮层效应(122)。扩散MRI进一步说明了性别对白质微结构的复杂性。一些研究报道了按诊断划分的性别交互作用，即在患有AUD的男性中FA降低，而在女性中FA保持不变或升高(123)，而其他研究则发现广泛的异常，但没有显著的性别交互作用(124)。年龄似乎是一个重要的调节因素，在AUD中性别相关的改变更为显著(124)。功能性MRI研究也表明在大规模脑网络中存在性别相关差异。在戒酒者中，男性对厌恶刺激的激活更强，连接性也更强，而女性相对于对照组则表现出较低的激活和较弱的连接性(125)。最近研究压力和线索诱导的反应表明，男性和女性在皮质-纹状体-边缘回路中的涉及程度不同，神经反应与未来饮酒结果之间的关联也有所不同(126)。然而，关于酒精线索反应性的性别差异的研究结果并不一致(127)。FDG-PET研究提供了补充的系统级证据。急性酒精给药在男性中导致的大脑葡萄糖代谢降低比在女性中更明显，表明女性的代谢反应减弱(128)。在戒酒者中，男性更常表现出群体水平的脑代谢和结构减少，而女性的发现则更为多变，与酒精暴露或临床因素关系更紧密(129)。在神经化学层面，PET研究仍然有限，但表明性别调节多巴胺能和阿片类反应。据报道，酒精引起的腹侧纹状体中的多巴胺释放在男性中更高，并主要与男性的强化效应相关(119)，尽管更广泛的证据表明根据实验条件的不同结果有所不同(131)。同样，也报告了阿片受体可用性的性别差异，但发现结果不一致且常常统计功率不足(119)。总体而言，多模态神经影像学证据表明，性别影响酒精相关的脑变化，涉及结构、功能、代谢和神经化学领域。尽管不同方法和研究设计中的发现有所不同，但文献支持性别可能调节与AUD相关的大规模脑系统——特别是奖励、显著性/压力和执行控制网络——而不是产生均匀的区域效应。这些影响与年龄、酒精暴露、戒酒状态和临床状态相互作用。未来结合性别作为主要分析变量的多模态研究对于完善有关AUD的脆弱性、进展和治疗反应的性别信息模型至关重要。

7. 与酒精相关的神经系统综合征
除了上述较为微妙的神经网络-level变化外，长期酒精使用还与一系列明确的神经系统综合征相关。这些状况反映了酒精毒性、营养缺乏（特别是硫胺素）、肝病、渗透压变化和戒断反应的共同影响，它们表现出相对特征性的神经影像学模式，可以指导诊断和管理(1, 132)。其中最典型的两种是韦尼克脑病(Wernicke encephalopathy, WE)和科尔萨科夫综合征(Korsakoff syndrome, KS)。WE是一种由硫胺素缺乏引起的急性脑病，通常表现为困惑、步态和平衡障碍以及眼球运动异常。如果不进行治疗，这种情况可能发展为KS，即一种慢性遗忘障碍，其特征是严重的顺行性记忆丧失和频繁的虚构行为。在MRI上，急性WE通常表现为内侧丘脑、乳头体、导水管周围灰质和顶盖板的T2/FLAIR信号增强，偶尔伴有对比增强(7, 132, 133)。相比之下，KS的特点是乳头体、丘脑和海马的萎缩，以及比单纯慢性酒精使用更明显的整体萎缩(7, 132, 133)。在较年轻的成年人中，韦尼克-科尔萨科夫综合征有时表现为正常的结构性MRI，而灌注SPECT可能显示出丘脑和额颞叶的灌注不足，表明功能技术在非典型或早期表现中的敏感性更高(134)。这些灌注异常在图3中有所说明。及早识别这些模式至关重要，因为及时给予静脉注射硫胺素可以防止进展为不可逆的缺陷(7, 132)。

图3：一名患有科尔萨科夫综合征的年轻男性的脑灌注SPECT。选定的轴向切片显示前额叶皮层（左侧为主；A、B面板）、丘脑（显著左侧为主；B面板）、左侧纹状体（B）和右侧前颞叶皮层（C）（箭头）的灌注不足。
其他与长期酒精使用相关的结构综合征包括肝性脑病、渗透性脱髓鞘综合征、马尔基亚法瓦-比尼亚米病(Marchiafava–Bignami disease)、酒精性小脑变性以及酒精相关性痴呆(1, 132)。在晚期肝病引起的肝性脑病中，MRI常显示苍白球的T1高信号（有时还包括黑质），这是由于锰沉积所致，而白质信号的变化可能在肝功能恢复后改善(132, 135, 136)。渗透性脱髓鞘通常由营养不良或酒精依赖患者快速纠正低钠血症触发，表现为中央桥脑的髓鞘溶解以及基底节、丘脑和皮层的桥外病变(132, 137)。马尔基亚法瓦-比尼亚米病的特点是胼胝体的脱髓鞘和坏死，T1低信号和T2/FLAIR高信号出现在胼胝体膝部/体部和/或桥脑部，可能扩展到相邻的白质(132, 138)。酒精相关性小脑变性主要影响前-上蚓部，而酒精相关性痴呆表现为以额叶为特征的皮层下认知综合征，伴有额叶萎缩和脑室扩大，有时长期戒酒后部分可逆(1, 132)。这些经典的酒精相关神经系统综合征主要发生在严重的、长期的AUD情况下，通常与营养缺乏、肝病或其他医疗并发症相关，可以视为早期描述的脑脆弱性连续体中的宏观、结构性明显的终点。它们的特征性影像学表现以及如果及时治疗则具有部分可逆性，突显了神经影像学不仅在描绘机制和生物标志物方面的作用，还在实现及时临床干预方面的作用。

8. 脆弱性和预后的生物标志物
8.1 特征和状态标志物
AUD的脆弱性可以通过特征标志物来捕捉——这些问题使用前的内表型——以及状态标志物，后者反映了当前酒精暴露的影响及其通过戒酒的部分可逆性。特征标志物特别有助于识别高风险个体（例如，家族AUD史、对酒精的低主观反应、特定遗传变异），而状态标志物可以预测预后并追踪治疗和康复过程中的变化。最近将行为、回路水平和分子领域结合起来的框架强调，酒精使用和AUD源于预先存在的神经生物学脆弱性与酒精引起的神经适应之间的相互作用(2, 15)。从这个角度来看，神经影像学不是孤立运作的，而是提供了对奖励、显著性、负面情绪和认知控制回路的功能和化学机制的测量，这些可以与临床、遗传和行为数据结合起来，以精细化风险分层和预后(2, 11, 15)。
在接下来的部分中，我们将讨论与家族风险和特定遗传变异相关的影像学关联——包括候选单核苷酸多态性和其他多态性——这些都与酒精相关的表型和脆弱性的中间神经标志物有关。然而，应谨慎解释这些发现，因为许多候选基因研究是在相对较小的样本中进行的，可能具有种族特异性，并且复制性不一(139)。更广泛地说，最近的遗传学工作还强调了多基因风险评分的相关性，这些评分捕捉了许多具有个体小效应的位点的累积贡献，并显示出与酒精相关行为和症状维度的关联(139, 140)。在解释下面的影像学-遗传学发现时，这一注意事项尤其重要。表4总结了关键的神经影像学脆弱性和预后生物标志物。

表4：模式 | 具体技术（指标） | 关键生物标志物（区域/网络；效应方向） | 预测的结果 | 注释
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ASL MRI | ASL酒精挑战（ΔCBF） | 酒精引起的额叶CBF反应（低反应者中减弱 ↑） | 未来更严重的饮酒；酒精相关问题 | 低主观反应表型的影像学相关性（药理敏感性减弱） | (17) |
任务fMRI | 颞间决策fMRI（BOLD） | COMT Val158Met（Val/Val vs. |携带Met等位基因的个体表现出冲动性中等表型；临床异质性。COMT相关的大脑皮层多巴胺水平可能影响与酒精使用障碍（AUD）亚型相关的冲动控制回路（151）。在早期戒酒期间，情绪/奖励处理任务中表现出不同的大脑活动模式：vmPFC/ACC对放松刺激的激活增强（↑），而腹侧纹状体对正面刺激的反应则减弱（↓，这可能是保护性机制）。早期戒酒期间，COMT相关的大脑皮层多巴胺水平会影响复吸风险。前额叶-纹状体平衡起着关键作用——vmPFC/ACC的更大激活预示着更高的复吸风险；而腹侧纹状体的响应性保持良好具有保护作用（15, 141, 142）。通过任务功能性磁共振成像（fMRI）结合遗传学研究，可以进一步了解这些机制。例如，酒精提示引起的fMRI（BOLD）显示GABRA2风险等位基因的存在，以及中额叶对酒精线索的激活增加（↑）。某些基因变异可能增强酒精相关信号的强化效果和显著性（11, 153, 154）。货币奖励延迟任务fMRI（BOLD）结合GABRA2 rs279858等位基因发现，G-等位基因携带者对奖励线索的NAc激活增强（↑）。这些基因变异与酒精使用障碍有关，特别是在青少年和高家族风险群体中更为明显。纹状体的过度反应性可能介导基因型与酒精问题之间的关联（11）。

各种神经影像学生物标志物在酒精使用障碍的脆弱性和预后中也起着重要作用。例如，单光子发射计算机断层扫描（SPECT）检测到的123I-β-CIT和DAT水平的变化（123I-β-CIT；DAT，多巴胺转运蛋白）表明，9/10重复序列与10/10重复序列个体的纹状体多巴胺水平有所不同（10/10重复序列在酒精使用障碍患者中较低）。此外，NAc对奖励线索的激活差异（NAc activation to reward cues）也与酒精使用障碍有关（11）。前额叶-纹状体平衡的失衡（如vmPFC/ACC的激活差异）会影响复吸风险（15, 141, 142）。功能磁共振成像（fMRI）和遗传学研究也揭示了不同个体之间的差异，如中额叶对酒精线索的不同反应性（143, 144）。基因组学研究和正电子发射断层扫描（PET）结合药物治疗（如使用D2/3 PET和FDG-PET）可以帮助识别具有更好抑制能力和情绪控制能力的个体（143, 144）。这些发现表明， dopamine受体可用性的个体差异、突触前功能以及药物诱导的多巴胺释放机制都影响了酒精使用障碍的脆弱性和恢复力。基因组学和功能性磁共振成像的结合可以帮助识别高风险个体，并制定更精准的预防和治疗策略。

在酒精使用障碍中，多巴胺能系统起着关键作用。例如，低主观反应性（即个体需要较高剂量才能产生醉酒效果）是一个受基因影响的表型（17），这种表型与未来更严重的饮酒行为和酒精相关问题相关。与已确诊的酒精使用障碍患者相比，具有阳性家族史但未受影响的个体的腹侧纹状体多巴胺水平可能更高（143），其前额叶和前额眶叶（OFC）的新陈代谢也更高（143）。这些结果表明，多巴胺能系统的异常可能在疾病完全发展之前就能被检测到，因此可以作为风险的中等标志物（145）。某些基因变异与更高的酒精使用障碍风险相关，例如Taq1A多态性中的A1等位基因（146）。此外，突触前变化也会影响多巴胺能成像标志物（150）。大脑皮层的多巴胺水平，特别是受儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）影响的区域，似乎会影响冲动选择（151）。这些差异表明，COMT可以调节涉及冲动控制的前额叶-顶叶回路的效率，从而影响酒精使用障碍的临床异质性。

总之，多巴胺受体可用性、突触前功能、药物诱导的多巴胺释放以及大脑皮层的多巴胺调节机制的个体差异都影响了酒精使用障碍的脆弱性和恢复力。结合基因组学和多巴胺能成像的研究可以帮助识别高风险个体，并制定更精确的预防和治疗策略。在酒精使用障碍中，阿片类物质的代谢也起着重要作用。例如，腹侧纹状体和前额眶叶对酒精的敏感性可能与酒精使用的风险相关（16, 37）。这些发现表明，μ-阿片类受体的遗传变异可以影响对酒精的奖励反应，从而影响酒精使用障碍的脆弱性和治疗反应（152）。GABA系统中的基因变异也与酒精使用障碍的脆弱性有关（153）。最后，多种神经影像学和基因组学标志物可以帮助识别高风险个体，并指导治疗策略的制定。这些发现表明，通过抑制COMT来增强大脑皮层中的多巴胺水平，可能有助于改善那些因基因因素导致前额叶多巴胺能系统活性较低个体的饮酒控制能力，这说明了多巴胺能基因型如何为酒精使用障碍（AUD）的个性化治疗提供依据（151, 162）。GABAA相关基因变异可能与个体在酒精相关表型上的差异有关，而这些差异可能会影响治疗反应。实验研究表明，GABRA2风险等位基因与对酒精更强烈的主观反应相关（153）。尽管尚未开展根据GABAA基因型分层的大型临床试验，但新兴证据表明GABAA亚基变异可能会影响AUD的治疗结果（159, 163），然而这些变异是调节对镇静药物的反应还是针对皮层边缘抑制网络的神经调节干预措施的反应，仍有待进一步研究。非药物干预方法，如重复经颅磁刺激（rTMS）和深部脑刺激（DBS），正在被探索用于调节与渴求和控制相关的脑区活动，例如dlPFC或NAc（15, 164, 165）。虽然尚未报告基于基因型分层的试验，但个体间多巴胺能和GABA能基因的差异可能会影响这些技术所诱导的可塑性。例如，前额叶多巴胺水平较低的个体（COMT Val/Val）可能会从促进前额叶活动的神经调节方案中获益更多，而携带与中边缘系统反应性增强相关的变异的个体（例如GABRA2风险等位基因）可能需要特别调整的方案来抵消过度的奖励反应。尽管这仍处于推测阶段，但这种思路强调了在未来AUD神经调节研究中纳入基因标记的重要性。

总之，遗传学与神经影像学的结合开始揭示为何某些个体对特定AUD疗法反应更好。神经功能标记可用于监测不同基因型患者的治疗效果，长期目标是将基因组特征与影像学生物标志物结合起来，以识别生物学上不同的AUD亚型，并将它们与最有可能成功的药物、行为或神经调节干预措施相匹配。

9 方法学考虑、局限性和未来方向
大多数关于酒精使用和AUD的神经影像学研究仍受限于样本量小、采用横断面设计以及临床特征异质性等问题。许多研究 cohort 包含当前饮酒者和曾经饮酒者，禁酒时间不一，存在多种物质使用情况（尤其是尼古丁和大麻），同时伴有精神药物使用和共病精神障碍，所有这些因素都可能影响大脑结构和功能，从而导致研究之间的异质性（68）。营养状况、肝病和性别相关因素也是造成变异的额外来源，但这些因素往往未能得到详细分析。这些限制降低了统计功效，可能部分解释了研究结果之间的差异。未来的研究将从更大样本量、纵向设计以及仔细分类的表型特征中受益，这些特征能够区分不同的饮酒模式（如暴饮 vs. 持续饮酒）、发病年龄、性别和共病情况，并结合对渴求、情绪症状和执行功能障碍的维度测量，而不仅仅是依赖分类诊断框架（1–3, 15）。
另一个方法学问题是，大脑结构损失可能会影响AUD中分子PET结果的解读。由于长期饮酒与皮层变薄和区域体积损失有关——尤其是在额叶皮层、海马体和小脑——部分体积效应可能导致对萎缩区域的示踪剂结合或代谢低估。因此，不应总是将受体可用性的明显减少或代谢信号的降低简单地解释为纯粹的分子变化，尤其是在没有进行结构校正或不同研究中校正方法不一致的情况下。动力学建模在AUD中也面临特定挑战。许多分子PET研究依赖于参考组织方法，但在一个以广泛酒精相关脑变化为特征的疾病中，找到一个真正未受影响的参考区域是很困难的。这个问题对于使用依赖参考区域的示踪剂尤为重要，包括使用小脑的多巴胺能配体、使用小脑灰质的11C-ABP688、使用枕叶皮层的11C-carfentanil，以及最近使用的11C-UCB-J，因为在参考区域即使是微小的酒精相关异常也可能影响简化的结合估计。动脉输入函数的使用差异、代谢物校正和部分体积校正进一步增加了研究之间的比较复杂性，并可能导致报告的效果大小存在异质性。在解读AUD中的受体PET结果以及比较不同示踪剂、区域和戒酒阶段的结果时，应考虑这些问题。
同时，新兴的分子PET方法为完善机制模型和开发临床可行的生物标志物提供了机会。针对神经免疫过程（如TSPO和可能更具体的下一代胶质标记物）和突触密度（SV2A）的PET示踪剂，可能有助于阐明酒精相关脑变化在多大程度上反映了可逆的突触下调、神经免疫重塑或不可逆的神经退行性变化，以及这些成分在不同临床亚型或疾病阶段是否存在差异。先进的连接组学方法和图论分析可以描述酒精如何改变结构和功能网络的拓扑结构，超越单纯的区域变化， potentially揭示出脆弱性和韧性的网络级特征。应用于多模态数据集的机器学习和多变量方法——结合结构、功能、分子和遗传信息——有助于识别具有不同风险轨迹和治疗需求的候选生物型，并生成可前瞻性验证的复发或治疗反应预测模型（166）。
最后，将神经影像学标志物转化为精准治疗需要解决可行性、成本、普遍适用性和伦理使用等问题。生物标志物需要证明其相对于临床评估的价值，跨不同扫描仪和地点的稳定性，以及随时间的变化稳定性。不太可能出现单一的成像测试；更有可能的是，具有临床实用性的工具将来自相对简单的标准化读数——例如一组有限的网络测量或区域特定的代谢模式——这些读数可以与遗传和临床变量结合用于分层算法。在这方面，持续努力协调采集、预处理和报告标准，以及在治疗试验中对候选标志物的前瞻性假设验证，将对于将神经影像学整合到AUD的常规管理中至关重要，而不是将其局限于研究领域。

10 结论
多模态神经影像学已经明确了酒精相关脑变化的一致模式。结构MRI和DTI显示前额叶-小脑、胼胝体和边缘通路表现出萎缩-部分恢复的轨迹，这种轨迹强烈依赖于戒酒情况。灌注成像、FDG-PET和fMRI揭示了急性血流、代谢和神经活动的解耦，最终发展为前额叶、边缘系统和小脑网络的慢性低灌注/低代谢。分子成像和MRS进一步证实了腹侧纹状体、前额叶皮层、ACC、岛叶和小脑中的多巴胺能、阿片能、GABA能、谷氨酸能和内源性大麻素系统的异常，这反映了奖励驱动和抑制控制之间的不平衡，这种不平衡受到基因变异的影响，并且只能部分通过戒酒来逆转。
青少年和新兴成年期的暴饮行为与大脑皮层变薄、白质成熟以及奖励和控制网络功能调节的异常轨迹偏离正常情况有关，即使在没有正式诊断为AUD的情况下也是如此，这些变化与执行功能障碍和饮酒行为的加剧有关。在疾病的严重阶段，结构和灌注成像显示酒精相关神经综合征中小脑和边缘回路的明显损伤，为诊断和管理提供了重要信息。
在不同成像模式中，出现了一些作为脆弱性和预后的候选生物标志物的特征：多巴胺能和GABA能回路（包括GABRA2、OPRM1、DRD2/ANKK1、DAT1和COMT相关表型）的特征性差异、对酒精的低主观反应、预示复发的线索反应性和静息状态特征，以及反映恢复过程的前额叶和小脑的结构/代谢指标。将这些测量与遗传和临床数据结合起来，开始定义出生物学上明确的AUD亚型，并识别出更可能从特定药物或神经调节干预中受益的患者。进展将依赖于更大样本量、纵向设计和更好表型特征的队列、协调的采集和分析流程，以及在治疗研究中前瞻性地验证候选标志物。新兴工具——神经炎症和突触密度PET示踪剂、先进的连接组学和应用于多模态数据集的机器学习——为开发更稳健的网络级特征提供了希望，这些特征具有实施的可行性，其总体目标是为AUD的风险分层、预后和精准治疗提供临床可用的信息。