顺铂诱导的外周神经病变与睾丸生殖细胞肿瘤幸存者肠道微生物易位生物标志物的关联

《Frontiers in Immunology》：Cisplatin - induced peripheral neuropathy and biomarkers of gut microbial translocation in testicular germ cell tumor survivors

　　

背景： 顺铂诱导的外周神经病变（CIPN）是接受根治性治疗的睾丸生殖细胞肿瘤（GCT）幸存者中常见且常为持久性的并发症。尽管已提出多种机制，但长期神经毒性的生物学驱动因素仍未完全阐明。化疗或放疗期间肠道屏障完整性的破坏可能促进肠道微生物易位（GMT），导致系统性免疫激活和慢性炎症，这可能促成神经病变的发生。本研究调查了GCT长期幸存者中循环GMT生物标志物与CIPN症状之间的关系。 方法： 研究纳入了来自斯洛伐克国家癌症研究所的170名GCT幸存者（中位年龄41岁），治疗后的中位随访时间为10年。参与者完成了EORTC QLQ-CIPN20问卷，评估感觉、运动和自主神经病变。分析外周血样本中肠道微生物易位和先天免疫激活相关的血浆生物标志物，包括可溶性CD14（sCD14）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、脂多糖（LPS）和D-乳酸盐。评估了生物标志物浓度与CIPN评分之间的关联，涵盖不同治疗组：仅睾丸切除术（主动监测，n=28）、基于顺铂的化疗（n=119）、放疗（n=14）和联合放化疗（n=9）。 结果： 血浆sCD14水平较高的患者，其总体CIPN评分（增加7.6%，p=0.019）和感觉功能（增加9.5%，p=0.019）显著差于水平较低的患者。接受化疗的患者表现出显著高于主动监测组的血浆sCD14水平（6613 vs. 3768 μg/L，p = 0.009）。在化疗患者中，升高的sCD14与运动神经病变风险增加相关（RR = 3.5，95% CI 1.21–10.14，p=0.020）。在接受联合放化疗的幸存者中，sCD14水平升高与自主神经病变风险增加相关（RR = 2.85，95% CI 1.11–7.30，p=0.029）。升高的HMGB1也与自主神经功能障碍概率增加相关（RR = 2.15，95% CI 1.07–4.33，p=0.015）。累积顺铂剂量与GMT生物标志物之间未观察到显著关联。 结论： 肠道微生物易位生物标志物（特别是sCD14）的升高与GCT长期幸存者CIPN严重程度的增加相关。这些发现支持了治疗相关的肠道屏障破坏及随后的免疫激活可能导致癌症幸存期持续性神经毒性的假说。

研究背景与意义

睾丸生殖细胞肿瘤（GCT）是年轻成年男性中最常见的恶性肿瘤，由于对基于顺铂的方案具有高度化学敏感性，其治愈率极高。然而，长期毒性尤其是顺铂诱导的外周神经病变（CIPN）是一个主要的临床关切，约47.8%的患者会经历持续至少三个月的中度至重度慢性神经病变。CIPN的发病机制尚未完全明确，既往研究提出了直接神经元损伤、线粒体功能障碍等多种假说。本研究基于肠道微生物易位（GMT）的理论框架，探讨化疗和放疗导致的肠道屏障破坏及其引发的系统性炎症是否参与了CIPN的发生发展。该研究由斯洛伐克国家癌症研究所的研究人员完成，发表于《Frontiers in Immunology》。

关键技术方法

研究人员开展了一项横断面研究，纳入了170名GCT长期幸存者。样本队列来源于斯洛伐克国家癌症研究所1986年至2015年间接受治疗的患者。主要技术方法包括：（1）使用EORTC QLQ-CIPN20问卷对患者进行神经病变的症状学评估；（2）采集患者外周血样本，利用酶联免疫吸附试验（ELISA）和酶比色法检测血浆中可溶性CD14（sCD14）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、脂多糖（LPS）和D-乳酸盐的浓度；（3）采用统计学软件分析不同治疗组间生物标志物的差异及其与CIPN各维度评分的关联。

研究结果

患者特征

研究共纳入170名GCT幸存者，中位年龄为41岁，中位随访时间为10年。患者群体中包含精原细胞瘤和非精原细胞瘤患者，大多数患者根据国际生殖细胞癌症协作组（IGCCCG）分类为预后良好组。

GMT生物标志物与CIPN的关联

研究发现，血浆sCD14水平较高的患者，其总体CIPN评分和感觉功能评分均显著升高。具体而言，sCD14水平每增加一个中位数，总体CIPN评分增加7.6%，感觉功能评分增加9.5%。此外，sCD14水平升高还与感觉功能障碍风险显著增加相关。

不同治疗方式下的生物标志物水平

接受化疗的患者血浆sCD14水平显著高于仅接受主动监测（AS）的患者（6613 vs. 3768 μg/L）。在化疗亚组中，sCD14水平的升高与运动神经病变风险增加3.5倍相关。在接受联合放化疗（CTRT）的患者中，sCD14水平升高与自主神经病变风险增加近三倍相关。同时，HMGB1水平升高也被发现与自主神经和感觉神经病变的概率增加有关。值得注意的是，研究未发现累积顺铂剂量与GMT生物标志物之间存在显著差异。

讨论与结论

研究人员在讨论中指出，化疗和放疗可能通过破坏胃肠道上皮完整性，导致肠道通透性增加和微生物产物易位进入体循环。这一过程激活了Toll样受体（TLRs）等免疫通路，释放促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6），引发系统性及神经炎症，从而敏化周围神经并加剧神经病理性疼痛。研究观察到sCD14与感觉和运动神经病变相关，而HMGB1与自主神经功能障碍相关，这提示两者可能涉及不同的病理生理机制：sCD14可能反映了导致轴突损伤的周围免疫激活，而HMGB1作为一种损伤相关分子模式（DAMP），可能通过激活中枢神经系统的胶质细胞参与自主神经调节区域的炎症。

研究结论

CIPN可能因GMT而加剧，这可能是由于化疗和放疗诱导的肠道屏障损伤所致。这可能导致系统性炎症和免疫激活，进而促成神经毒性和疼痛。分析揭示了sCD14水平升高与GCT幸存者神经病变严重程度之间的正相关，并且发现化疗患者的sCD14水平高于观察组。除sCD14外，HMGB1也可能作为接受联合肿瘤治疗后患者自主神经功能障碍的有前景的生物标志物。这些发现表明，调节微生物群未来可能成为减轻癌症幸存者晚期治疗相关毒性的潜在策略。