《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Coconut oil/lauric acid-based nanodrug formulation: a multifunctional platform for enhancing cancer therapy and mitigating toxicity
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传统治疗方法（如手术、放疗、化疗和激素疗法）中抗癌药物所具有的显著毒性，会因对健康细胞产生各种不良影响而限制其治疗指数。特别是铂（Pt）类抗癌药物（Pt-ADs）（包括顺铂、卡铂等）的临床应用，因其固有的耐药性、氧化应激和毒性而充满挑战并受到严重阻碍。脂质基纳
传统治疗方法（如手术、放疗、化疗和激素疗法）中抗癌药物所具有的显著毒性，会因对健康细胞产生各种不良影响而限制其治疗指数。特别是铂（Pt）类抗癌药物（Pt-ADs）（包括顺铂、卡铂等）的临床应用，因其固有的耐药性、氧化应激和毒性而充满挑战并受到严重阻碍。脂质基纳米药物递送系统已成为克服这些挑战的有前景的解决方案，可提供增强的药物靶向、控释和改善的治疗指数。在脂质基载体中，椰子油（CO）作为一种天然的、生物相容性的纳米药物制剂成分，引起了越来越多的关注。CO富含中链甘油三酯（MCTs）和月桂酸（LA）等生物活性脂肪酸，它不仅是一种有效的增溶和稳定剂，还显示出潜在的抗氧化、抗癌、抗菌和免疫调节特性。最近，研究人员还发现椰子仁提取物或从椰子仁中提取的一种油具有显著的抗氧化和抗癌特性，以及减少氧化应激和抑制c-MYC原癌基因过表达的能力。因此，本综述探讨了基于CO/LA的纳米药物（CO/LA-NDs）在癌症治疗中的新兴作用。进一步聚焦于其抗癌效应及其潜在机制，随后简要讨论了基于CO/LA的纳米制剂技术在减轻系统性抗癌药物介导的毒性同时增强抗癌疗效的若干实例，以及CO/LA-NDs在癌症研究中的药代动力学优势，重点讨论了靶向癌症干细胞（CSCs）的药理学策略。研究人员还讨论了如何利用CO的抗氧化特性来靶向CSCs并减轻Pt-AD介导的毒性。因此，通过将天然脂质系统整合到纳米医学中，基于CO/LA的纳米药物（CO/LA-ND）制剂可能为癌症治疗提供一个全新的、多功能的平台，从而提高疗效并降低副作用。
1 引言
癌症仍然是全球范围内第二大发病率和死亡率的原因。尽管诊断和治疗取得了显著进展，2022年仍有970万死亡病例和2000万新发病例。预计到2050年，全球新发癌症病例可能达到3500万。为了改善癌症患者的生存机会，社会需要不断改进治疗策略并拓宽对肿瘤生物学的理解。即使激素疗法、免疫疗法和靶向疗法取得了进步，化疗、手术和放疗等传统癌症治疗仍然是癌症治疗的基石。
化疗使用顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等强效抗癌药物来杀死癌细胞，但其毒性在癌症管理和治疗中带来了重大挑战，包括恶心、呕吐、心脏毒性、肺毒性和肾毒性等副作用。此外，抗癌药物通常会导致骨髓抑制、口腔黏膜炎和脱发等副作用，这是对消化系统、毛囊和骨髓中的正常细胞造成损害的结果。尽管更具选择性，靶向疗法和免疫疗法也可能导致严重的免疫相关或脱靶不良反应，包括细胞因子释放综合征、肝毒性和心脏毒性。因此，抗癌药物介导的毒性仍然是成功癌症治疗的主要挑战，通常限制了治疗的有效性并显著影响患者的生活质量。特别是固有的耐药性、氧化应激和毒性严重限制了铂（Pt）类抗癌药物（Pt-ADs）（如顺铂、卡铂、奥沙利铂等）的临床应用。已开展了多项研究以尽量减少与严重不良反应（特别是神经毒性、耳毒性、骨髓抑制和剂量限制性肾毒性）相关的Pt-ADs所引发的毒性和氧化应激。因此，抗癌药物介导的毒性不仅对患者安全构成风险，还可能导致剂量减少或治疗中断，从而损害治疗效果。
此外，癌症干细胞（CSCs）是癌症细胞的一个小亚群，具有干细胞表型（即自我更新和分化潜能），在抗癌药物介导的毒性中也起着关键作用。这些CSCs对常规疗法表现出固有的耐药性，其机制包括药物外排泵（如ATP结合盒（ABC）转运蛋白）的过表达、增强的DNA修复能力、细胞凋亡逃逸以及维持静止/休眠状态，从而导致癌症复发和转移。为了根除CSCs，通常需要更高剂量或更具攻击性的抗癌药物组合，这会导致对正常组织的显著毒性，特别是那些与CSCs共享相似信号通路（如WNT、NOTCH和HEDGEHOG）的正常干细胞。为了解决这些问题，将抗癌药物改进为基于纳米技术的递送系统已成为癌症研究中的一种有利策略。该策略能够实现靶向药物递送，从而增强治疗效果，同时减少对健康组织的意外损害。纳米颗粒可以配制成通过将配体或抗体与CSC表面标记物（如CD44、CD133或EpCAM）结合来明确靶向CSCs，从而增强CSCs富集区域的药物积累，同时保护正常组织。此外，纳米制剂可以提高化疗药物的溶解度、稳定性和生物利用度，实现控制释放，并减少全身暴露，这共同有助于降低毒性特征。因此，纳米技术提供了双重优势：提高抗癌药物的治疗指数，并克服由CSC相关耐药性和毒性带来的限制。
在各种纳米载体平台中，脂质基纳米药物递送系统因其生物相容性、封装亲水性和疏水性药物的能力、以受控方式释放药物的潜力以及在肿瘤微环境（TME）中靶向CSCs的能力而获得了相当多的关注，这表明了改善的治疗指数。脂质基载体，包括脂质体和固体脂质纳米颗粒，是成熟的递送方法；然而，那些使用椰子油（CO）及其主要衍生物月桂酸（LA）进行药物封装的载体提供了独特的生物学优势。CO由于其高中链甘油三酯（MCT）含量，特别是LA，显示出快速的酶促水解、改善的肠渗透性以及与长链脂质相比通过门静脉的优先运输，从而增强药物生物利用度并促进淋巴吸收。这种天然脂质来源可以被加工成固体脂质纳米颗粒（SLNs）和纳米结构脂质载体（NLCs），以改善药物递送，保护封装药物免于酶降解和其他环境因素，并实现缓释。此外，CO具有公认安全（GRAS）地位，具有良好的生物相容性、低毒性和成本效益的可扩展性。这些固有的代谢和物理化学特征表明，与传统的结构化脂质纳米载体相比，CO/LA基系统可能为增强口服生物利用度和膜相互作用提供一个简化但功能优势的替代脂质基质。
此外，CO可能具有固有的抗癌和免疫调节特性。研究人员也观察到，在致癌物诱导的皮肤癌模型中，椰子仁提取物（CKE）或从椰子仁获得的一种油具有显著的抗氧化能力，并通过减轻氧化应激和c-MYC原癌基因过表达来预防肿瘤形成。c-MYC原癌基因的过表达是癌症进展的核心基石，增加了多能性和致瘤性。这个基因通过干扰细胞分裂、增殖和凋亡，导致细胞快速生长。因此，研究人员正在探索这个基因作为癌症治疗的潜在靶点。研究人员之前的研究表明，CSCs通过c-MYC介导的HIF-2α干细胞通路，经由NANOG和SOX-2维持自我更新能力。因此，利用CO作为封装抗癌药物的脂质基质，可能通过显示癌症治疗的双重效应来增强其治疗疗效：抗癌药物靶向癌细胞，而CO的抗氧化作用保护正常细胞免受药物毒性，同时不保护癌细胞。这种策略在提高治疗疗效的同时大大降低了毒性，使纳米医学成为改善癌症治疗的重要工具。
因此，在本综述中，研究人员探讨了CO/LA基纳米药物（CO/LA-NDs）在癌症治疗中的新兴作用，重点关注其抗癌效应及其潜在机制，简要讨论了CO/LA基纳米制剂技术在减轻系统性抗癌药物介导的毒性同时增强抗癌疗效的若干实例，以及CO/LA-NDs在癌症研究中的药代动力学优势，重点讨论了靶向CSCs的药理学策略。研究人员还讨论了如何利用CO的抗氧化特性来靶向CSCs并减轻Pt-AD介导的毒性。将天然脂质系统整合到纳米医学中，使得CO/LA基纳米药物（CO/LA-ND）制剂成为癌症治疗的多功能平台，提高疗效并减少副作用。因此，本综述整合了来自纳米技术、肿瘤学和天然产物化学的见解，将CO/LA-ND递送系统作为一种协同方法来改善癌症治疗结果。
2 椰子油（CO）及其衍生物的抗癌作用
椰子油（CO）是一种从椰子仁中提取的天然脂质提取物，因其独特的脂肪酸组成（特别是中链甘油三酯（MCTs），如月桂酸（LA）、癸酸和辛酸）而表现出显著的抗癌特性。CO由超过85%–90%的饱和脂肪酸（包括单不饱和脂肪酸（MUFA）和多不饱和脂肪酸（PUFA））以及9%的不饱和脂肪酸组成。在饱和部分中，LA（C12）通常是最丰富的（通常占40%–50%），其次是肉豆蔻酸（C14）、棕榈酸（C16）、辛酸（C8）和癸酸（C10），含量较少。近年来，人们对CO及其组成脂肪酸的潜在抗癌或抗增殖特性的兴趣有所增加。CO中发现的每种脂肪酸对不同类型的癌症（包括口腔癌、肺癌、神经母细胞瘤、肝细胞癌、Ishikawa子宫内膜癌、结肠癌、乳腺癌和胰腺导管腺癌）具有个体抗癌作用。但由于其强大的抗氧化和抗癌能力，特别是初榨椰子油（VCO）及其主要成分LA，已被广泛研究其对各种癌细胞系的细胞毒性潜力。VCO和LA在癌症治疗中具有潜力，通过直接靶向癌细胞和减轻常规化疗药物的毒副作用，表明其在降低毒性方面具有双重作用。研究表明，VCO和LA对各种癌细胞系（包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌、结肠癌、肝癌、口腔癌和神经母细胞瘤细胞）表现出强大的抗增殖作用。它们还可以触发细胞凋亡并增强化疗效果。LA被认为是VCO中赋予这些抗癌作用的主要活性成分，其机制涉及诱导氧化应激和细胞周期阻滞。一项比较VCO、分馏CO（FCO）和加工CO（PCO）的研究证实，脂肪酸组成的差异与抗癌疗效的差异相关。例如，由于中链脂肪酸和LA含量升高，20%的VCO对HepG2（肝癌）细胞产生了显著的细胞毒性影响，而高浓度的PCO（约80%）对口腔癌细胞更有效。另一项研究表明，与精炼CO相比，VCO和粗CO在神经母细胞瘤细胞系SH SY5Y中引起了更多的生长抑制、核碎裂和线粒体膜电位破坏，表明油的纯度或加工过程对抗癌效果至关重要。研究人员在致癌物诱导的皮肤癌模型中发现，给予CKE可减少氧化应激，降低脂质过氧化，增强内源性抗氧化酶活性（谷胱甘肽、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶），并下调c-MYC原癌基因表达，从而降低肿瘤发病率。研究人员的发现还表明，根据高效液相色谱（HPLC）分析，LA是CKE的关键成分，并且LA处理也显示出对DMBA/TPA诱导的皮肤癌的抗癌特性。其他研究也表明，LA在结肠癌（HCT-15）、肝细胞癌（HepG2）和其他癌细胞系中诱导剂量依赖性细胞毒性，通常通过凋亡形态学变化。在HCT-15结肠癌细胞中，LA处理（30–50 μg/mL）下调了表皮生长因子受体（EGFR）的表达。此外，研究表明，从椰子粕中提取的甘露寡糖可抑制结直肠癌（HCT116）细胞的生长，增强caspase活化（8，9，3/7），产生活性氧（ROS），并在体外抑制迁移和血管生成，且对健康细胞的损害较小。甚至在几种肝、乳腺和结肠癌细胞系中，嫩椰子水也显示出抗癌作用，其机制是通过降低细胞活力、导致细胞周期阻滞在S期、抑制上皮-间质转化（EMT）标志物（如E-钙黏蛋白增加和N-钙黏蛋白减少）以及阻断AKT和ERK信号通路，而不影响健康上皮细胞。因此，这些研究表明，CO在降低癌症治疗期间毒性方面可能具有两种功能：它可能通过诱导凋亡来靶向癌细胞，也可能通过细胞保护作用保护健康细胞免受抗癌药物伤害。纳米乳剂等先进制剂可以进一步增强这些效果。
2.1 椰子油（CO）和月桂酸（LA）在癌症治疗中的作用机制
CO和LA发挥抗癌作用的主要机制途径是多因素的，涉及产生活性氧（ROS）和诱导氧化应激、通过多种信号级联诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞和抑制增殖、调节癌症相关信号通路、代谢重编程和脂质代谢影响以及对癌细胞与正常细胞的选择性和协同作用的潜力。
2.1.1 ROS产生和氧化应激诱导
在细胞水平上，LA通过诱导ROS产生对癌细胞产生选择性细胞毒性，从而触发应激反应和细胞死亡。这种ROS介导的氧化应激导致线粒体功能障碍、线粒体膜电位降低和促凋亡因子释放，并激活内在凋亡。这个过程涉及线粒体膜电位降低、细胞色素c释放，随后caspase-9和caspase-3激活，最终导致程序性细胞死亡。实际上，CO中的MCFAs以双重方式发挥作用：它们使癌细胞对氧化挑战敏感，并且它们可能利用肿瘤细胞改变了的氧化还原平衡。研究人员先前的研究表明，在动物模型中，CKE通过改善超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽（GSH）并减少ROS和丙二醛（MDA）活性来降低氧化应激，从而防止皮肤癌进展。此外，LA及其单甘油酯衍生物单月桂酸酯通过破坏癌细胞的脂筏来抑制癌细胞，脂筏是富含鞘脂和胆固醇的特定膜结构域。破坏这些脂筏会损害对肿瘤细胞增殖和存活至关重要的受体介导的信号通路，如PI3K/AKT、FAS/CD95、VEGF/VEGFR2和CD44信号通路。
2.1.2 通过多种信号级联诱导细胞凋亡
已证明LA通过磷酸化EGFR、ERK、c-JUN和增加c-FOS表达，在乳腺癌和子宫内膜癌细胞中引起凋亡。在结肠癌（HCT-15）细胞中，LA导致EGFR表达下调，通过凋亡降低细胞活力。重要的是，在暴露于LA后，观察到细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21Cip1/WAF1以p53非依赖性方式过表达，这与细胞周期阻滞和凋亡有关。一些研究还报告了对BCL-2家族的调节、caspase的激活以及BAX/BCL-2比率的增加，尽管关于CO衍生物的数据仍然有限。
2.1.3 增殖抑制和细胞周期阻滞
最近的体外研究表明，VCO和LA都可以通过诱导细胞周期阻滞来抑制肿瘤细胞增殖。例如，LA被证明在结肠癌细胞中引起细胞周期阻滞在G0/G1和G2/M期，同时伴随活性氧（ROS）产生增加和谷胱甘肽（GSH）耗竭，从而降低细胞活力。此外，在乳腺癌和子宫内膜癌细胞系中，LA处理以p53非依赖性方式增加了细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21Cip1/WAF1的表达，这有助于生长停滞和减少增殖。对VCO/LA抗癌机制的更广泛综述也指出，VCO和LA在临床前模型中通过引起细胞周期阻滞来抑制癌细胞活力和增殖。VCO及其馏分FCO和PCO显示出在体外抑制癌细胞增殖的能力（例如，在肝癌和口腔癌细胞系中），其效果取决于脂肪酸组成。
2.1.4 调节癌症相关信号通路
新兴的临床前证据表明，VCO和LA影响癌症相关信号通路，影响细胞周期转换、凋亡、生长、氧化应激反应、免疫激活、细胞周期蛋白依赖性激酶活性、EGFR信号通路等方面，从而发挥抗增殖和促凋亡作用。例如，在结肠癌细胞中，LA已被证明下调EGFR信号轴，从而有助于诱导凋亡。在乳腺癌和子宫内膜癌模型中，LA诱导的ROS生成通过Rho相关激酶通路导致应力纤维形成，EGFR/ERK/c-JUN磷酸化，以及CDK抑制剂p21Cip1/WAF1上调，所有这些最终导致凋亡。LA还通过抑制转移相关信号来改变癌症相关的miRNA表达。此外，网络药理学和分子对接研究表明LA参与调节口腔癌模型中的PI3K/AKT信号级联（与MAPK1、MMP9和CXCL8等基因一起）。一项关于VCO/LA机制的更广泛综述表明，涉及细胞周期阻滞、miRNA调节、线粒体损伤以及下游信号改变，包括EGFR、ERK/JNK/MAPK以及可能的PI3K/AKT-mTOR通路。
在2020年，一项关于VCO暴露对癌症相关基因网络和分子活性的影响的计算机模拟研究报告称，VCO表现出靶向多种癌症相关蛋白和通路的能力，通路富集分析揭示了其参与细胞周期调控和凋亡。重要的是，他们表明来自VCO的MCFAs，包括肉豆蔻酸、LA、辛酸和癸酸，可以靶向几乎17种与癌症相关的蛋白质。总之，这些发现突显了VCO/LA干扰关键致癌信号网络（如EGFR、ERK/MAPK和PI3K/AKT）以引起凋亡和抑制恶性细胞生长的潜力，尽管需要进一步的机制和体内验证。
2.1.5 细胞代谢重编程和对脂质代谢的影响
CO衍生的脂肪酸还通过干扰从头脂肪生成（癌症细胞的一个代谢特征）来调节细胞代谢。例如，在大鼠中，膳食VCO显著下调脂肪生成酶编码转录本（如FASN、SREBF1），并同时上调与线粒体和过氧化物酶体β-氧化相关的基因和酶活性（如PPARA、肉碱棕榈酰转移酶I），相对于其他膳食油而言，从而减少从头脂肪酸合成并增强脂肪酸分解代谢。在癌细胞模型中，LA已被证明可逆转化疗耐药结直肠癌细胞系中以糖酵解为主、具干细胞样代谢的表型，使其转向氧化磷酸化（OXPHOS），从而增加ROS生成，降低细胞“干性”，并诱导细胞死亡。
此外，中链脂肪酸如LA通过上调脂质代谢相关转运蛋白（如CD36）和酰基辅酶A合成酶（如ACSL4）使癌细胞对脂质过氧化驱动的铁死亡敏感，从而将脂肪酸运输和氧化应激与癌症代谢联系起来。这些报告共同表明，VCO/LA可能通过减少脂肪生成、增加脂肪酸氧化、改变能量生产模式和改变脂质处理程序来调节细胞中的代谢重编程，所有这些过程在肿瘤细胞中经常被劫持。
2.1.6 对癌细胞与正常细胞的选择性及协同作用潜力
临床前研究表明，LA和VCO对癌细胞表现出选择性细胞毒性，并且可能与常规抗癌药物协同作用，同时通过纳米颗粒封装减少治疗相关毒性。例如，中链脂肪酸如LA被证明可通过上调CD36和ACSL4使多种癌细胞类型对铁死亡敏感，但对正常细胞没有这种作用。此外，一篇综述概述，VCO和LA不仅具有直接的抗癌活性，还能调节化疗诱导的器官毒性，例如保护非恶性组织免受氧化应激。此外，据报道，VCO的纳米制剂（例如，含有化疗药物的VCO纳米乳剂）可增强药物的抗增殖作用，并减轻药物诱导的健康组织氧化损伤。总之，这些发现表明VCO/LA可以作为辅助剂，对恶性细胞更具选择性，能够与标准疗法协同作用，并在基于纳米颗粒的系统中递送时可能减少副作用。
2.1.7 诱导免疫调节作用
除了直接的细胞毒性外，CO及其衍生物LA通过调节先天性和适应性免疫反应，增强抗肿瘤免疫力，表现出有前景的免疫调节作用。在动物模型中，实验研究表明，膳食补充CO提取物可增加抗体滴度、淋巴细胞增殖和巨噬细胞吞噬活性等免疫参数，表明体液和细胞免疫被激活。在体外模型中，据报道VCO增加了巨噬细胞对金黄色葡萄球菌的吞噬作用，表明先天免疫反应增强。LA还通过调节细胞因子表达来展示免疫调节潜力，减少促炎介质如IL-6、TNF-α和iNOS，同时维持抗氧化酶活性，从而平衡免疫激活和炎症。此外，VCO补充剂被证明可以稳定斑马鱼感染嗜水气单胞菌后的肠道微生物群组成并增强免疫恢复力，支持其在宿主防御调节中的作用。总之，这些发现表明VCO和LA可以增强免疫能力和发挥抗炎作用，尽管需要进一步的临床验证来确认它们在人类中的免疫治疗潜力。
2.1.8 抑制转移/EMT和干性
尽管文献仍处于早期阶段，但新兴证据表明VCO和LA可能损害转移的关键步骤，如迁移、侵袭和定植。根据最近的一篇综述，在体外和体内模型中，VCO/LA及其衍生物促进抑制细胞运动和转移，可能是通过抑制侵袭/EMT信号通路。然而，一项机制研究发现，通过脂肪酸受体GPR84，LA意外地增加了食管鳞状细胞癌细胞的存活、侵袭和迁移。另一项研究表明，VCO、FCO和PCO在肝癌和口腔细胞系中对迁移和侵袭表现出调节作用，尽管尚未在分子水平上进行深入分析。因此，VCO/LA可能通过下调运动相关信号通路具有抗转移潜力，但证据不一致，并且因细胞类型和浓度等因素而异。需要进行进一步的靶向研究，包括迁移实验、基质金属蛋白酶活性和动物模型，以确定VCO/LA是抑制还是可能促进肿瘤扩散。此外，在7,12-二甲基苯并[a]蒽/12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯（DMBA/TPA）诱导的小鼠皮肤癌发生模型中，CKE处理显著抑制了原癌基因c-MYC的过表达，c-MYC是已知驱动癌症干细胞（CSC）“干性”特征的因子，从而表明了一种有助于预防皮肤肿瘤进展的抗干性机制。
这些综合的作用机制突显了CO/LA基系统作为抗癌纳米药物制剂中的递送基质或佐剂的潜力。尽管如此，利用CO作为脂质基质来封装抗癌药物，可能通过展示癌症治疗的双重效应来提高其治疗疗效：抗癌药物靶向癌细胞，而CO的抗氧化作用保护正常细胞免受药物毒性，而不保护癌细胞。重要的是，CO固有的生物相容性、生物利用度和低毒性使其成为抗癌药物有前景的脂质载体。当用于纳米药物制剂（如纳米乳剂、固体脂质纳米颗粒或脂质体
