《Oncology Reviews》：Recent advancements in the application of artificial intelligence-based approaches for screening, diagnosis, prognosis and treatment of cervical cancer
宫颈癌（Cervical cancer, CC）是女性第四常见的癌症。大多数宫颈癌病例（84%–90%）报告于中低收入国家。高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）亚型的持续感染是导致>90%宫颈癌的原因。接种HPV疫苗可预防宫颈癌。早期诊断、治疗和疾病复发预测标志物在改善患者预后方面发挥着重要作用，但中低收入国家的宫颈癌病例数仍在持续增加。缺乏灵敏的自我筛查技术、有效的诊断方法和可及的治疗选择是导致这一增长的主要原因。人工智能（Artificial intelligence, AI），特别是机器学习（Machine learning, ML）和深度学习（Deep learning, DL）方法的最新进展，通过以下方式革新了宫颈癌的诊断、预后和治疗方案选择：（a）提高筛查和诊断方法的准确性；（b）辅助临床医生预测各种预后因素，如淋巴结转移、治疗反应、生存结局、术后风险因素；（c）提供剂量预测、治疗计划、靶区勾画和危及器官分割。人工智能算法可以分析包括医学影像、患者数据和遗传信息在内的复杂数据集，以识别传统方法可能未考虑的模式并预测结果。基于人工智能的分析可在极短时间内提供更准确的诊断和改进的风险分层，同时有助于制定个体化治疗策略。本文旨在概述新兴的机器学习和深度学习方法，并全面评估基于人工智能的方法在宫颈癌筛查、诊断、预后和治疗中的作用。最后，我们讨论了在宫颈癌筛查、诊断、预后和治疗中使用人工智能模型所面临的挑战和局限性。我们还重点关注了可用于宫颈癌研究和治疗以克服当前挑战和局限性的新兴人工智能模型。
论文主体内容总结
1 引言 (Introduction)
宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，2022年数据显示新增病例662,301例，死亡348,709例。持续的高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染导致了超过99%的宫颈癌，其中仅HPV 16和18型就约占70%。尽管通过疫苗接种可高度预防，宫颈癌仍是中低收入国家（LMICs）的主要死亡原因。二级预防策略包括癌前病变的早期筛查、准确诊断和有效治疗。用于宫颈癌筛查、诊断、预后和治疗的各种方法如图1所示。世界卫生组织（WHO）制定了到2030年消除宫颈癌的“90-70-90”策略，旨在实现15岁以下女孩HPV疫苗接种覆盖率达90%，35-45岁女性筛查覆盖率达70%，以及确诊患者的治疗覆盖率达90%。技术进步通过提供更准确的诊断策略和更好的治疗决策，为实现这一目标做出了巨大贡献。人工智能（AI）的子集，特别是机器学习（ML）和深度学习（DL），已被广泛用于包括宫颈癌在内的多种癌症的早期诊断、预后评估和治疗结局预测。
2 人工智能及其子类型 (Artificial intelligence (AI) and its subtypes)
人工智能是机器对人类认知过程的模拟，使其能够学习、推理、解决问题和做出决策。机器学习是人工智能的一个子集，它使用数据驱动的算法来训练系统在没有显式编程的情况下独立学习、适应和决策。深度学习是机器学习的一个专门分支，它采用多层人工神经网络来模拟人脑的认知功能，用于分析数据和识别复杂模式。
2.1 机器学习
与传统编程不同，机器学习算法通过分析数据、识别模式并在不依赖预定义指令的情况下进行预测或决策。机器学习模型根据使用的特定学习方法分为四种主要类型：监督学习、无监督学习、半监督学习和强化学习。
监督学习算法从标记数据（已知输入和输出关系）中学习，执行分类和回归等任务。在宫颈癌研究中，监督学习模型被用于利用患者健康记录和巴氏试验结果的细胞学图像识别特定模式，以帮助进行准确的早期诊断和分期。常用的模型包括随机森林（Random Forest, RF）、决策树（Decision Tree, DT）、多层感知神经网络（Multilayer Perception Neural Networks, MLP-NN）和自适应增强等，准确率可超过90%。
无监督学习分析未标记数据以发现隐藏模式或分组，从而帮助识别新的癌症类型和患者亚组。例如，利用荧光寿命成像显微镜（Fluorescence Lifetime Imaging Microscopy, FLIM）分析复杂图像，可获得高特异性（100%）和高灵敏度（～91%）的结果。异常值检测、数据降维、聚类和亚组分析是宫颈癌研究中常用的其他无监督学习方法。
半监督学习（SSL）将少量标记数据与大量未标记数据结合，有助于降低巴氏试验和阴道镜图像分析等诊断测试的成本，其模型即使使用50%的标记数据集也能表现出高特异性和准确性。
强化学习（Reinforcement Learning, RL）通过代理与环境交互并根据反馈（奖励或惩罚）进行训练，专注于提高诊断准确性并辅助优化治疗计划。机器学习算法的分类如图2所示。
2.2 深度学习
深度学习是一种先进的机器学习技术，它使用深度神经网络从大型数据集中自动学习高级模式，实现复杂的自动化和预测建模。医疗保健中最常用的深度学习模型和架构包括卷积神经网络（Convolutional Neural Networks, CNNs）、循环神经网络（Recurrent Neural Networks, RNN）、残差网络（Residual Networks, ResNet）、密集连接卷积网络（DenseNet）、自动编码器、生成对抗网络（Generative Adversarial Networks, GANs）、电子健康记录（Electronic Health Records, EHRs）和自然语言处理（Natural Language Processing, NLP）。开发人工智能模型所涉及的步骤如图3所示。
3 人工智能在宫颈癌筛查和诊断中的应用
常用的宫颈癌筛查方法包括巴氏试验或细胞学检查（传统和液基）、HPV检测、HPV/巴氏联合检测、醋酸染色肉眼观察法、卢戈氏碘染色肉眼观察法和宫颈照相术。此外，阴道镜检查和活检检查也用于宫颈癌的诊断。
3.1 用于解读VIA和宫颈照相结果的人工智能模型
VIA被认为是低资源环境中巴氏涂片试验的可行替代筛查方法。一项研究开发了一种基于人工智能的安卓应用程序，利用VIA结果检测宫颈癌前病变，该模型的特异性达到96.4%，准确率达到93.8%。宫颈照相术是另一种在LMICs中常见的筛查方法。一种名为“CervixNet”的新型深度学习架构被提出，用于将宫颈相片图像分类为健康和异常两类，在评估的两个宫颈相片数据库中，其所有六项指标的准确率均超过98.69%。
3.2 人工智能用于解读巴氏试验或细胞学检查
人工智能的应用已扩展到巴氏试验或细胞学检查。一项研究利用全细胞细胞学切片开发了一种基于深度学习的液基细胞学模型来检测CIN2，其模型在社区筛查中的灵敏度与高级细胞病理学家相当。另有研究比较了16个预训练模型用于宫颈癌细胞分类，其中ResNet50、VGG16和DenseNet121在多分类任务中准确率超过95%，表明深度迁移学习（DTL）模型适合自动化宫颈癌筛查。许多新颖的系统将多种人工智能方法集成到多步骤流程中，例如一项研究连续使用四种不同的深度学习模型，在SipakMed数据集上实现了3分类和5分类平均准确率分别为99.6%和99.65%。另一项研究引入了结合神经特征提取器（NFE）和AutoInt模型的新颖分类框架，其中K近邻算法准确率达99.96%。深度学习集成模型，如结合CNN、AlexNet和SqueezeNet的模型，在SipakMed数据库中对宫颈鳞状细胞的5分类准确率达到94%，优于单个模型。双流决策融合网络模型在宫颈巴氏涂片图像分类中也表现出优于现有模型的性能。
液基细胞学可生成全切片图像。一项研究开发了一种新颖的复合缩放超图神经网络模型（CSHG-CervixNet），利用细胞学WSI对宫颈癌亚型进行稳健分类。另一项研究创建了基于CNN的方法，利用SipakMed数据集对巴氏涂片WSI进行分类，5类分类准确率达97.55%。针对低资源环境，一项研究提出了宫颈细胞复制粘贴（C3P）自监督学习增强策略，以增强未标记的HPV+ve宫颈细胞学图像数据。为克服数据共享挑战，一项研究开发了一种基于CNN的联邦学习（FL）架构。另一项研究提出了一个结合强化学习和CNN技术的混合模型RL-Cervix.Net，在识别提示宫颈病变的非典型细胞方面分类准确率达99.98%。
3.3 人工智能用于解读组织病理学
一项研究开发了一个深度学习流程Silva3-AI，用于自动分析基于WSI的组织病理学图像，通过识别间质浸润模式，对HPV相关宫颈内膜腺癌进行准确分类。该模型展现出更高的可解释性、高准确性和鲁棒性。
3.4 人工智能用于解读阴道镜检查结果
阴道镜检查在宫颈癌筛查和诊断中发挥着重要作用。由于宫颈转化区是分类阴道镜检查结果的重要因素之一，一项研究开发了基于深度学习的多尺度特征融合分类网络，根据宫颈转化区对阴道镜图像进行自动分类，准确率达88.49%。另一项研究引入了利用Swin Transformer与深度学习模型集成的LSTEDL-CCS技术，用于检测和分类阴道镜图像，准确率达99.44%。一项研究利用临床数据和阴道镜图像开发了用于宫颈癌预测（CIN2+状态）的多模态深度学习模型，其性能优于临床医生的阴道镜印象，预测CIN2+的曲线下面积（AUC-ROC）达95.3%。
4 人工智能在宫颈癌预后中的应用
宫颈癌的预后取决于多种因素，如诊断时的癌症分期、癌症类型、对治疗的反应、患者的一般健康状况、合并症的存在以及是否为初诊或复发。人工智能模型在预测生存结局、淋巴结转移、治疗反应和术后风险因素方面发挥了重要作用。
4.1 使用人工智能工具预测生存结局
基于监测、流行病学和最终结果数据库，一项研究为宫颈癌患者开发了个体化生存预测深度学习模型，其表现优于其他四个生存预测模型，提供了比传统FIGO分期更精确的预后信息。另一项研究发现，基于临床风险因素和病理特征的深度学习模型可以准确预测接受放疗的非手术宫颈癌患者的5年生存结局。一项研究开发了基于深度学习的病理风险评分（RS）来预测患者预后。另一项研究则创建了CerviPro模型，这是一个基于深度学习的多模态预后模型，通过整合临床变量、手动提取的影像组学特征以及治疗前后的CT成像，来预测局部晚期宫颈癌患者在根治性放疗后的无病生存期。
4.2 人工智能驱动模型预测淋巴结转移
淋巴结转移直接影响患者预后，是决定治疗选择和预后的主要因素。一项研究开发了排名注意多示例学习（RA-MIL）模型，利用MRI图像诊断宫颈癌患者的淋巴结转移。另一项研究开发了基于多尺度注意机制的多示例深度CNN，可根据原发性宫颈肿瘤的H&E染色WSI准确预测术前淋巴结状态。针对预测正常大小淋巴结转移的挑战，一项研究评估了基于MRI成像和临床数据的深度学习列线图模型的可行性。另一项研究则利用Vision Transformer和循环神经网络框架，基于术前获取的原发性宫颈癌患者的组织病理学WSI预测淋巴结转移。一项研究开发了基于CT的深度学习列线图用于预测宫颈癌患者淋巴结转移，其诊断性能超越了经验丰富的妇科医生。
4.3 深度学习模型预测治疗反应
同步放化疗是局部晚期宫颈癌的标准治疗，但疗效差异显著。一项研究旨在通过基于治疗前MRI数据的预测模型预测同步放化疗反应。对于部分宫颈癌患者，新辅助放化疗后根治性手术是首选。另一项研究开发了基于MRI的类似治疗预测模型，结合影像组学和深度学习，专注于对新辅助放化疗的反应预测。
4.4 机器学习模型系统预测术后风险因素
根治性子宫切除术是早期宫颈癌的另一种常见治疗方式。一项研究开发了机器学习模型来预测术后风险，该模型可在手术干预前提供关于病理风险因素的关键信息。
4.5 深度学习模型预测放疗后复发
约三分之一的患者在接受放疗后出现复发。一项研究利用MRI扫描，创建了基于生成对抗网络的图像合成模型，用于预测局部晚期宫颈癌放疗后的复发。该研究表明，合成MR图像的预测能力与真实MR图像相当。
5 人工智能在宫颈癌治疗中的应用
宫颈癌的治疗方案因癌症分期和患者整体健康状况而异。早期宫颈癌通常采用手术或放疗，有时联合化疗。晚期通常涉及联合化疗的放疗或单纯化疗。放射治疗需要有效的剂量预测和治疗计划，以确保肿瘤剂量最大化并最小化健康组织照射。近年来，人工智能在剂量预测、治疗计划、靶区识别和危及器官确定方面发挥了重要作用。
5.1 临床靶区和危及器官的分割
在放射治疗中，临床靶区是需要治疗的组织体积，包括大体肿瘤体积和任何潜在的显微镜下癌症扩散。危及器官是CTV附近可能被辐射损伤的健康组织。基于深度学习的分割网络可以提高GTV勾画效率并减少手动分割。许多基于CNN的解决方案，包括U-Net及其变体，被广泛应用。一项研究开发了3D nnU-Net模型，用于近距离放疗MRI图像上的GTV分割。另一项研究利用改进的M-Net模型（M-net_IM）在CT图像上实现了CTV分割。研究人员还开发了改进的分割模型，如结合CNN和Transformer特征的双卷积-Transformer UNet模型，用于从女性盆腔MRI中快速准确地对OAR和CTV进行自动分割。另一项研究开发了并行路径注意力融合网络（PPAF-net），用于从CT数据中准确勾画CTV和OAR。多解码器和半监督学习模型显著改善了使用有限CT数据的宫颈癌CTV自动分割性能。针对CNN局部关注和全局上下文有限的缺点，一项研究引入了基于Mamba状态空间模型的AM-UNet自动分割模型，用于宫颈癌近距离放疗中高危CTV和OAR的分割。迁移学习被探索用于提高深度学习模型在自动分割危及器官方面的泛化能力。另一项研究开发了结合分割一切模型和深度强化学习的方法，以提高宫颈癌放疗期间危及器官自动勾画的准确性。
5.2 剂量预测
一项研究开发了3D-Unet剂量预测模型，用于准确预测宫颈癌容积旋转调强放疗的3D剂量分布。另一项研究评估了两种深度学习网络模型（3DUnet和3DResUnet），用于预测术后宫颈癌患者VMAT的基于体素的剂量分布。针对当前剂量计算方法耗时的问题，一项研究开发了3D深度卷积神经网络模型RapidBrachyDL，以加快患者特异性近距离放疗剂量学的剂量预测速度。一项研究在3D UNET架构中加入了注意力门控机制，用于宫颈癌高剂量率近距离放疗的剂量预测，在基于体素的剂量预测方面表现出更强的能力。除了CNN，一项研究开发了基于Transformer架构的新型深度学习算法AtTranNet，结合注意力门控和长程能力，用于评估宫颈癌VMAT的三维剂量预测。
5.3 治疗计划与验证
一项研究开发了用于宫颈癌的自动调强放射治疗程序，包括基于CNN的预测模型和自动优化策略，其产生的IMRT计划在不影响靶区剂量的情况下实现了更好的剂量保护。另一项研究开发了一种深度学习方法，跳过耗时的逆向优化过程，自动生成与临床质量相当的机器可执行的IMRT计划。一项研究开发了基于CNN的自动分割模型，在宫颈癌外照射放疗计划结构中达成了高度一致。另一项研究开发了基于深度学习的策略，用于预测高剂量率近距离放疗中的驻留位置和时间，以实现独立计划验证。更进一步，一项研究开发了对抗性深度学习框架，集成了剂量预测网络和计划批准概率网络，以准确预测宫颈癌患者高剂量率近距离放疗计划获得批准的概率。
6 电子健康记录与人工智能模型的整合
将人工智能与电子健康记录整合，创建了可分析海量患者数据的智能系统，通过自然语言处理、特征工程与提取、多模态数据融合、预测分析和临床决策支持系统等技术，实现更好的诊断、个性化治疗和预测性风险评估。这种整合通过分析大量患者数据，提高了效率并实现了精准肿瘤学，从而革新了宫颈癌的护理。
7 使用人工智能面临的挑战和局限性
尽管人工智能模型在宫颈癌筛查、诊断、预后和治疗方面取得了实质性进展，但仍有多重挑战阻碍了这些工具融入临床实践。挑战包括：（a）数据相关：需要高质量、低偏差、大容量的数据集。数据的复杂性、不平衡性，以及安全隐私政策，都对数据分析和结果输出有重要影响；（b）模型相关：模型系统的复杂性、选择、训练、泛化性、有限的外部验证、模型性能评估、缺乏透明度、可解释性、鲁棒性、可重复性、责任和可扩展性；（c）实际集成与临床转化：许多高性能算法仍局限于实验环境，缺乏前瞻性验证、监管授权或与常规临床工作流的整合。人工智能系统必须超越方法学创新，证明其在实际世界中的可行性、与实验室和医院基础设施的互操作性，以及在多样化人群中的持续性能。此外，结合可解释的建模框架对于建立临床医生信任、监管评估和伦理部署至关重要。
7.1 实际集成与现实世界验证
近年来，人工智能辅助的细胞学和阴道镜系统已从实验框架过渡到受监管的临床部署。Genius?数字诊断系统获得了美国FDA对数字细胞学筛查的批准，并已整合到美国的常规实验室工作流程中。前瞻性现实世界验证也在大规模人群队列中得到证实。AICCS系统在16,056名中国参与者中进行了前瞻性验证，对CIN2+的检测准确率达89.2%，尽管存在人员培训和数据标准化等实施挑战。多中心前瞻性试验进一步强调了操作可行性。在已部署的区域筛查网络中，人工智能系统展示了高非典型细胞检出率并减轻了转诊负担。报告的工作流程效率包括显著减少切片阅片时间，支持了高通量实验室的可扩展性。
7.2 实施策略
与实施人工智能工具相关的挑战包括伦理和监管考量、与临床工作流的整合、问责制、成本、公众看法、教育、培训医疗专业人员以及合规性等问题。训练、测试和验证人工智能模型需要大量、高质量、标记的数据集。由于获取困难、安全性和患者隐私问题，获取此类宫颈癌数据集非常困难。此外，在存在偏差的数据集上训练的模型可能会提供不准确的预测，从而加剧现有的健康差异。为应对这些挑战，一项研究开发了基于阴道镜的深度学习模型，整合了阴道镜、细胞学和HPV检测，提高了宫颈癌筛查的准确性。数据复杂性和维度是另一个常见挑战。一项研究认识到在诊断框架中整合逻辑推理、推断和发现的重要性，开发了CausalCervixNet，一个具有因果洞察的CNN，使用基于因果关系的方法来进行更高效和准确的宫颈癌细胞分类。人工智能系统，特别是深度学习模型的“黑箱”特性，其内部决策过程是隐藏的，这对建立问责制、信任和伦理合规性构成了重大挑战。一项研究开发了一个模型，将宫颈图像分类为“低”、“中”、“高”质量类别，以更好地理解错误分类如何发生。人工智能模型通常在特定训练数据集上表现良好，但在应用于不同人群的新数据集时可能泛化能力不佳。有限的评估和外部验证可能会阻碍有效和可靠的人工智能系统的部署。选择正确的模型和结果的可重复性非常困难。将电子健康记录与人工智能模型整合面临多重挑战，包括数据质量、技术障碍、伦理/监管缺口、透明度、临床医生信任和采纳，以及在不同环境中的临床验证。
7.3 宫颈癌人工智能中的可解释性与模型可解释性
在肿瘤学决策中，可解释性对于临床信任、监管批准和伦理部署至关重要。尽管深度学习系统在宫颈细胞学、阴道镜和组织病理学方面表现出高诊断准确性，但不透明的“黑箱”架构可能限制其在受监管临床环境中的采用。监管机构越来越要求透明度、可追溯性和上市后监督，这加强了对可解释人工智能的需求。几种XAI方法现已被纳入宫颈癌建模中。
SHAP作为一种强大的XAI工具，用于剖析宫颈癌预测中的特征贡献，特别是在HPV驱动的风险分层中。在一项大型回顾性宫颈癌风险预测研究中，SHAP被应用于增强可解释性，该研究利用了常规血液学参数，极端梯度提升模型取得了最高的判别性能。
Grad-CAM能够在低倍细胞学和阴道镜图像中精确定位判别区域，验证预测是否优先考虑生物学相关特征（如核异型、挖空细胞和上皮不规则性）而非伪影。在一项使用EfficientNet对液基细胞学全切片图像的研究中，Grad-CAM热图可视化驱动正常/异常分类的异常细胞簇。注意力机制通过动态加权影像组学特征和组织病理学模式，在资源有限的临床环境中平衡局部提取和全局推理，从而进一步提高透明度。
LIME通过将复杂的“黑箱”模型局部解释为可理解的模型，揭示关键决策驱动因素，从而增强宫颈癌风险预测。在一项H2O AutoML框架研究中，LIME解释了深度学习模型的预测结果，生成了突出患者特定因素的热图。
注意力机制本身优先考虑宫颈癌成像中的显著区域，提供基于热图的透明度，而无需事后计算。一项研究在预处理的巴氏涂片数据集上，将卷积块注意力模块集成到EfficientNet-B0架构中，通过通道加权核异型性和挖空细胞，实现了82%的准确率。类似地，基于模糊距离的CNN集成模
