综述：运动作为一种多尺度的应激相关稳态平衡的再校准

《Frontiers in Neuroscience》：Exercise as a multiscale recalibration of stress-related homeostatic balance

　　

慢性应激会破坏大脑和身体的稳态，导致焦虑、抑郁以及心血管和代谢功能障碍。尽管运动可以对抗这些效应，但其机制分散在各个领域且尚未整合。本综述提出了一个多尺度框架。运动不仅缓解应激，它还是一种可控的挑战，当重复的运动与充分的恢复和生物能量支持相匹配时，可以重新校准系统。研究人员提出，重复性运动参与了一个应激反应-适应-恢复周期。在此周期中，来自骨骼肌、肝脏、脂肪组织和肠道的外周信号将身体代谢状态传递至大脑，并仅在具备足够的线粒体能力、底物可用性和氧化还原平衡以允许恢复时，才能被整合为持久的可塑性。这些信号穿过血脑屏障，作用于可塑性开关，包括神经营养信号、表观遗传修饰和代谢偶联，从而稳定威胁评估、奖赏处理和情境记忆的神经环路。通过整合这些维度，本研究阐明了运动如何将短期生理应激转化为持久的韧性，并为未来研究提供方向。

1 引言

引言部分阐述了应激的双重性质及其在当代社会中的负面影响。慢性应激会导致大脑和身体的系统性稳态调节失调，与焦虑、抑郁及代谢和免疫功能紊乱密切相关。研究区分了急性应激与慢性应激的不同特征。慢性应激反映了持续激活、反馈调节受损和长期的糖皮质激素暴露，对前额叶控制、杏仁核反应性、海马情境处理和周围代谢产生影响。运动作为一种可控的应激源，其作用与边界条件（如线粒体氧化能力、氧化还原平衡、底物可用性和恢复时间）密切相关。研究旨在整合不同层面的机制，提出一个结构化的多尺度框架，解释运动如何通过多尺度机制恢复应激相关的稳态。该框架强调需整合神经科学、生理学和临床研究的证据，目前文献主要侧重于有氧或耐力运动。

2 运动诱导的神经可塑性和恢复的多时间尺度框架

该框架从时间维度理解运动的益处，将其整合为快速和慢速过程。第一阶段是急性期，从分钟到小时不等。运动开始后，大脑迅速接收神经递质和代谢底物，通过稳态机制（如调节信噪比和抑制性张力）来调节突触状态。第二阶段是慢性期，持续数天到数周。重复运动能将短期变化巩固为更稳定的突触效能变化、抑制性控制、营养支持以及特定脑区的结构重塑。第三阶段是恢复和巩固期。每次运动后数小时到数天内，线粒体通量、底物补充、氧化还原控制和行为恢复决定了急性状态信号能否转化为稳定的突触重塑和长期行为改变。此框架中的“再校准”指的是应激相关运作范围的持久性转变，而不仅仅是运动后的短暂状态。

3 环路水平机制：重新校准威胁评估、情境处理和奖赏

3.1 前额叶-杏仁核环路：恢复自上而下的控制

慢性应激会削弱前额叶控制并放大杏仁核输出，导致持续的威胁评估。运动则通过恢复前额叶可塑性和增强杏仁核的抑制性门控来对抗这种偏移。分子层面的环路重塑涉及协调的表观遗传和翻译调控。例如，N⁶-甲基腺苷 (m⁶A) RNA 甲基化通过调控与可塑性相关转录本的稳定性和翻译来塑造应激敏感性。运动可减少应激诱导的焦虑并改变大脑RNA甲基化谱。原肌球蛋白相关激酶B (TrkB) 信号通路将经验转化为蛋白质合成，其中的PI3K-Akt-mTOR轴驱动树突和突触重组。这些分子程序共同调节前额叶神经元在应激下对杏仁核输出的有效抑制控制。此外，运动通过乳酸介导的乳酸化将代谢状态与突触调控联系起来。组蛋白乳酸化将乳酸确立为染色质相关基因的调控底物，而组蛋白去乙酰化酶1-3可以去除乳酸化修饰。运动可增加内侧前额叶皮层(mPFC)中多种突触蛋白的乳酸化水平，这对于在慢性应激下维持突触功能和行为韧性至关重要。研究表明，mPFC到基底外侧杏仁核通路对运动诱导的韧性至关重要。在杏仁核水平，运动训练可减少基底外侧杏仁核中gephyrin的S-亚硝基化水平，增加γ-氨基丁酸A型受体γ2亚基的表面表达，从而增强抑制效果。

3.2 丘脑皮层和感觉运动通路：身体-大脑环路

运动不仅是一种代谢挑战，还能产生本体感觉、前庭和内脏感觉输入。这些感觉运动通路提供调节信号，重塑焦虑相关网络。在经历慢性束缚应激的小鼠中，14天的跑步机训练通过增强连接初级运动皮层输入、腹内侧丘脑和mPFC的丘脑皮层通路，阻止了焦虑样行为。因果实验证实该通路是运动发挥保护作用的必要通道。同时，也存在“自下而上”的感觉通路，例如一个三突触通路（背根神经节-薄束核-中缝背核血清素能神经元-mPFC），其激活与焦虑样行为的改善和通路连通性的增强相关。总的来说，运动为大脑提供连续的信号，重新校准丘脑门控和内部状态估计，从而减少过度警觉。

3.3 海马可塑性：情境、记忆偏差和成体神经发生

海马作为大脑的情境锚点，编码经验的位置和时间，并调节下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴的输出。慢性应激会损害海马对HPA轴的反馈调节功能，导致糖皮质激素暴露持续，形成自我强化的恶性循环。在结构上，海马CA3区锥体神经元会出现顶树突萎缩。在功能上，应激破坏了齿状回的模式分离和CA3的信号传递精度。运动则能恢复海马在时间和结构层面的可塑性。短期运动会迅速改变齿状回和CA3区的激活模式。长期来看，运动可促进海马体积扩张和微结构完整性。其机制涉及脑源性神经营养因子 (BDNF)/TrkB 信号通路，该通路可稳定突触传递并重置可塑性阈值。此外，运动还能恢复海马的糖皮质激素受体介导的负反馈能力，有助于使应激反应的设定点正常化。尽管成体海马神经发生（可被跑步增强）有助于这些益处，但它并非运动诱导所有增益所必需。运动的影响是跨多系统的，包括增加营养支持、增强抑制控制、提升血管和代谢能力以及增强环路门控。在人类中，有证据表明有氧运动在消退学习后可能减少随后的威胁预期。

3.4 中皮层边缘奖赏环路：动机、快感缺乏和应激应对

中皮层边缘奖赏系统，特别是腹侧被盖区 (VTA) 到伏隔核 (NAc) 的多巴胺能投射，是运动强化和相关动机的关键。慢性应激可使努力与奖赏脱钩，表现为快感缺乏和习得性无助。VTA到NAc的投射在编码运动动机和情绪效价中起关键作用。在基线体力活动水平低的小鼠中，化学遗传激活VTA中的酪氨酸羟化酶阳性神经元可促进自愿跑轮运动并增强对慢性社会挫败应激的韧性。运动可能通过协调调节多巴胺的合成、再摄取和突触后受体敏感性来恢复多巴胺能信号。

4 分子和细胞底物：将运动转化为突触变化

4.1 神经营养信号和突触重塑

BDNF及其高亲和力受体TrkB是运动诱导可塑性的主要调节因子。慢性应激通常导致BDNF下调，而运动是BDNF转录、翻译和分泌的有效诱导剂。运动产生的乳酸可穿过血脑屏障，通过依赖SIRT1的转录程序激活PGC-1α，进而激活BDNF启动子。来自肌肉和肝脏的多种分泌因子（如irisin）可增强这些中枢神经营养通路。研究人员指出，不应将循环BDNF视为中枢可塑性的直接替代指标。

4.2 表观转录组调控和翻译控制：m⁶A作为可塑性开关

m⁶A修饰使大脑能够根据环境挑战快速调整其蛋白质组。慢性应激可破坏这一过程。运动具有通过新的肝-脑代谢轴来使应激诱导的m⁶A失调正常化的独特潜力。运动可增加肝脏中甲基供体分子的产生，这些分子被运输到大脑，支持mPFC中健康m⁶A模式的恢复。值得注意的是，m⁶A相关酶（如ALKBH5去甲基酶）在特定细胞类型（如星形胶质细胞）中对应激具有高度敏感性。

4.3 mTOR和代谢信号在应激环路中的作用

mTOR，特别是mTOR复合体1，是大脑主要的代谢可塑性传感器，将全身激素和营养信号转化为翻译程序。长期应激和糖皮质激素环境会削弱mTOR信号传导。运动可以动态调节mTOR程序，重塑全身能量流。在下丘脑室旁核，mTOR复合体1整合运动诱导的代谢变化和环境输入，作用于促肾上腺皮质激素释放激素神经元，从而重置代谢和情绪控制。但mTOR调节的治疗窗口很窄。运动的影响在于协调系统性的代谢重置，并重新校准整个大脑的翻译阈值。

4.4 乳酸、乳酸化和蛋白质水平的重新布线

乳酸超越了其作为糖酵解副产物的传统身份，成为连接全身体力活动与环路重塑的代谢-结构纽带。除了为神经元提供能量和诱导类似于BDNF的神经营养效应外，运动衍生的乳酸可作为驱动赖氨酸乳酸化的信号。乳酸化最初在组蛋白上被描述，后来也在脑组织中被检测到，其水平随神经活动和应激相关刺激而波动。研究表明，运动诱导的乳酸激增可增加多种突触蛋白的乳酸化水平，其中mPFC中突触小体相关蛋白91 (SNAP91) 的乳酸化对于维持突触完整性和缓冲慢性应激效应至关重要。此过程是高度调控且可逆的，由组蛋白去乙酰化酶1-3的去乙酰化酶活性控制。但乳酸化的功能特征高度依赖于具体情况。

4.5 神经调质和跑步者的愉悦感：内源性大麻素、阿片类和单胺类

耐力运动后的抗焦虑和痛阈升高现象（常被称为“跑步者的愉悦感”）涉及复杂的神经化学适应。目前共识已明确转向内源性大麻素 (eCB) 系统，认为其是运动诱导抗焦虑作用的主要调节者。研究表明，阻断阿片受体并不能减少跑步后的欣快感或焦虑减轻，而循环eCB水平与这些情绪状态的改善密切相关。但eCB效应受昼夜节律门控等因素影响。乙酰胆碱是另一个相关的神经调质，可塑注意力、海马编码和恐惧相关可塑性。总体而言，运动调动的是协调的神经递质集合，而非单一分子。从应激韧性的角度看，这种状态的功能价值在于其开启的认知窗口，通过暂时减少焦虑和增加奖赏敏感性，支持安全学习、恐惧消退和认知重评。

5 外周-大脑介质：肌因子、代谢物和免疫-代谢串扰

运动也通过循环因子和屏障界面影响大脑。研究人员聚焦于肌肉、肝脏和血管、脂肪组织以及多来源介质。外周介质的应激调节相关性在于它们如何影响应激敏感的中枢过程。

5.1 收缩肌分泌组：从神经营养驱动因子到代谢解毒

骨骼肌是身体最大的内分泌器官。收缩时释放的肌因子和代谢物统称为“运动因子”。转录共激活因子PGC-1α在其中起主要调节作用。神经营养驱动因子如Irisin和Cathepsin B (CTSB)。Irisin是运动诱导脑可塑性的候选外周介质。CTSB是一种蛋白酶，可穿过血脑屏障增强海马神经发生。肌肉还通过代谢和解毒犬尿氨酸提供耐受性。慢性应激会增加循环犬尿氨酸水平。运动诱导的PGC-1α上调犬尿氨酸氨基转移酶的表达，将犬尿氨酸转化为更不易穿过血脑屏障的犬尿喹啉酸，从而保护大脑。

5.2 肝脏和血管源性介质：β-羟基丁酸、BHB-氨基酸、IGF-1和VEGF-A

β-羟基丁酸 (BHB) 是一种肝脏来源的酮体，在长时间运动中升高，通过单羧酸转运蛋白进入大脑。BHB可通过抑制HDAC2/3，促进海马BDNF程序。IGF-1除了经典的促进神经发生作用外，还具有动态的局部大脑信号作用。血管内皮生长因子A (VEGF-A) 将血管适应与神经可塑性联系起来。循环VEGF是跑步诱导的成体海马神经发生所必需的。

5.3 脂肪源性介质：脂联素和瘦素

脂联素是一种具有抗炎和胰岛素增敏特性的脂肪因子。在应激模型中，跑步可通过脂联素/脂联素受体1信号传导减少海马神经炎症并使小胶质细胞向抗炎状态转变。瘦素主要作为更广泛的代谢状态信号，调节涉及摄食、产热和动机行为的环路，但其在运动相关应激韧性中的直接作用尚未明确。

5.4 多来源全身性介质：短链脂肪酸、IL-6、细胞外囊泡和凝聚素

短链脂肪酸 (SCFAs) 提供了一条肠-脑轴通路，可调节神经免疫功能和下丘脑。其可激活迷走神经传入神经元，并能调节调节觉醒和动机行为的食欲素神经元。白细胞介素-6 (IL-6) 的作用高度依赖于情境。运动期间，短暂的外周IL-6升高是适应性肌因子反应的一部分，而持续的中枢或全身IL-6升高则更多与慢性神经炎症负担相关。细胞外囊泡 (EVs) 为协调的分子货物提供了包装机制。神经元来源的EVs可用作大脑信号状态的外周读数。凝聚素 (CLU) 是一个可转移的血浆因子，与大脑抗炎效应相关。运动通过血液循环增强记忆并减少神经炎症反应，CLU被认为是这种系统性抗炎特征的候选介质。

6 未来方向

6.1 从活动到剂量学：标准化生理刺激

当前文献的常见局限是将体力活动简化为二元变量，而非可分级生理干预。未来研究需从外部工作量定义剂量，转向基于内部生物标志物（如乳酸阈值）的强度匹配。精确运动还应纳入恢复动力学、代谢灵活性和生物能量储备。

6.2 因果关系、跨物种联系和个性化

建立有效的机制需要从描述现象到证明因果关系。对于外周介质，这意味着需超越相关性测试，转向必要性和充分性测试。同时，需将啮齿类动物环路水平的研究结果与人类的非侵入性读数联系起来。该领域还必须承认并解决个体差异，从剂量匹配转向适应能力匹配。

7 讨论

作为一种可控的全身性挑战，运动可以重新校准应激相关的稳态，但这只有在重复暴露与充分的恢复和生物能量支持相结合时才能实现。本文框架中的“再校准”指的是应激反应系统运作范围的持久性转变，而非单次运动诱导的短暂神经调节状态。它体现在更适当的HPA轴反应性和恢复、恢复的环路信噪比和兴奋-抑制平衡、更适应性的情境和奖赏处理可塑性阈值，以及足以稳定这些变化的代谢储备。其机制涉及BDNF-TrkB轴、mTOR介导的翻译控制和m⁶A表观转录组重塑等核心分子介质，这些介质通过乳酸化等机制将突触功能与代谢耦合，将瞬时代谢状态转化为更持久的突触韧性。为将这些见解转化为实践，该领域必须优先考虑运动剂量定义和因果验证。