粘膜-神经轴在化疗诱导的胃肠道毒性中的作用

《Oncology Reviews》：The mucosal-neural axis in chemotherapy-induced gastrointestinal toxicity

　　

化疗诱导的胃肠道毒性（Chemotherapy-induced gastrointestinal toxicity, CIGT）是癌症治疗中常见且限制剂量的并发症，表现为粘膜炎、恶心、呕吐、腹泻、腹痛及体重减轻。尽管上皮损伤、屏障破坏、氧化应激和炎症信号是CIGT影响粘膜的公认特征，但这些机制无法完全解释神经感觉症状的持续性，这些症状往往在组织学恢复后仍然存在。特别是，连接上皮损伤与肠神经系统及外在感觉回路持续激活的通路仍不完全明确。在此，研究人员提出CIGT涉及受损肠上皮与外周神经通路之间的协调相互作用，其中上皮来源的信号和炎症介质驱动神经元高兴奋性和持续的感觉功能障碍。肠嗜铬细胞（Enterochromaffin cells, ECs）的血清素能信号传导代表了连接上皮活动与迷走神经传入及恶心的既定机制。相比之下，炎症介质、氧化应激、屏障功能障碍和微生物群失调对肠神经元及背根神经节（Dorsal Root Ganglion, DRG）神经元敏化的贡献仍定义不清。目前的临床管理主要是姑息性的，针对下游症状而非上游的上皮-神经相互作用。深入理解上皮损伤如何参与神经通路，可能促成基于机制的疗法，从而改善症状控制、保持治疗强度并提升患者预后。

综述：粘膜-神经轴在化疗诱导的胃肠道毒性中的作用

1 引言

化疗诱导的胃肠道毒性（CIGT）源于细胞毒性对快速分裂细胞的上皮损伤，但其临床表现（如恶心、呕吐、腹痛、腹泻）不仅反映上皮损伤，还涉及调节胃肠功能的上皮-神经信号改变。这得到了5?HT₃受体拮抗剂在治疗化疗诱导的恶心呕吐（CINV）中疗效的支持。然而，延迟症状和非呕吐表现（如腹痛、腹泻）仍未得到充分管理，且现有治疗未解决根本的上皮损伤。这表明上皮-神经串扰可能参与疾病病理生理。尽管背根神经节（DRG）在外周神经病变中的作用已确立，但其在化疗患者腹痛和恶心中的具体贡献仍有待探索。

1.1 CIGT的临床特征

CIGT是一个综合性术语，涵盖细胞毒性化疗直接或间接导致的不良效应，其症状呈现明显的时间尺度。急性期（给药后数分钟至数小时）主要表现为神经递质释放驱动的恶心和呕吐；延迟/病理期（数天内）表现为细胞毒性损伤隐窝导致粘膜屏障崩溃和炎症，临床症状包括腹泻、腹痛和显著体重减轻；持续期（数周至数月）则表现为神经感觉功能障碍和内脏高敏感性，常在上皮组织学恢复后持续存在。

CIGT的患病率因药物、剂量和方案而异，铂类药物、伊立替康（CPT?11）和氟嘧啶类分别表现出独特的致吐或致腹泻谱。严重CIGT可导致危及生命的并发症（如中性粒细胞减少性小肠结肠炎），并通过导致治疗延迟或剂量减少直接影响相对剂量强度（RDI）。维持RDI?≥?80–85% 与生存获益密切相关，因此CIGT的管理已从姑息护理转变为有效癌症治疗的关键组成部分。

1.2 化疗药物通过共同的细胞毒性机制诱导肠上皮损伤

尽管不同类别化疗药物分子靶点各异，但它们汇聚于干扰细胞周期、破坏增殖并诱导肠隐窝细胞死亡的共同通路。微管靶向药物（如紫杉醇、多西他赛）通过稳定聚合微管导致有丝分裂灾难和凋亡，引起隐窝细胞有丝分裂阻滞和环行有丝分裂；顺铂等铂类药物形成DNA加合物，引发p53介导的细胞周期阻滞或复制崩溃；蒽环类药物通过嵌入DNA、抑制拓扑异构酶II及产生活性氧（ROS）导致干细胞耗竭；抗代谢物（如5?FU、伊立替康）则通过破坏核苷酸代谢引起隐窝凋亡和屏障功能障碍。这些过程均伴随ROS产生、线粒体功能障碍以及紧密连接蛋白（如claudins、occludin、ZO?1）的下调，最终导致粘膜屏障破坏和细菌易位。

1.3 调控和放大化疗诱导上皮损伤的机制

上皮损伤不仅限于增殖性隐窝细胞，还延伸至分化细胞群体。紫杉醇在非增殖性皮肤细胞和斑马鱼上皮细胞中的快速摄取表明，化疗毒性不仅取决于增殖状态，还受细胞对药物摄取、保留及应激通路（如ROS形成）的影响。氧化应激通过激活NF?κB通路诱导促炎细胞因子（TNF?α、IL?1β、IL?6）的表达，进而促进细胞凋亡并破坏紧密连接完整性。基质金属蛋白酶（MMPs），尤其是MMP?9和MMP?13，在炎症刺激下被上调，降解细胞外基质（ECM）成分，削弱上皮屏障并促进炎症细胞浸润。此外，MMP?13 可作为TNF?α的“脱落酶”，在肠道损伤中发挥关键作用。肠道菌群失调（如变形菌门富集）通过脂多糖（LPS）移位激活Toll样受体（TLR?4）信号，进一步放大NF?κB介导的炎症反应，形成上皮损伤—屏障破坏—微生物易位的恶性循环。

1.4 粘膜?神经轴：CIGT中的上皮?神经元串扰

粘膜?神经轴指肠上皮与神经系统（包括DRG传入神经、迷走神经传入神经和肠神经元）之间的双向串扰。临床CIGT表现（腹痛、恶心、动力改变）不能仅由上皮损伤解释，尤其是抗吐治疗通过调节外周和中枢神经回路取得疗效。化疗可直接诱导肠神经系统（ENS）的结构和功能改变，如奥沙利铂导致肌间神经元丢失和神经化学编码重塑，进而影响结肠动力。紫杉醇等可在DRG神经元中诱发线粒体功能障碍、离子通道失调和轴突变性，使DRG传入神经高兴奋性，这一过程与化疗诱导的周围神经病变（CIPN）机制相似。肠嗜铬细胞释放的5?HT通过激活5?HT₃受体在迷走神经传入上触发呕吐反射，并在肠道感觉过敏中发挥关键作用。综合模型提示，CIGT与CIPN可能是同一潜在病理（化疗诱导的神经炎症）的内脏与躯体表现，肠道来源的促炎信号可通过循环作用于DRG，导致系统性神经敏化。

1.5 当前CIGT管理及其局限性

目前的CIGT管理策略主要对症且多为姑息性，未能直接针对上皮损伤、炎症和神经?上皮信号的底层驱动因素。针对CINV，5?HT₃受体拮抗剂、NK?1受体拮抗剂和皮质类固醇的三联预防已成为标准，可高效控制急性期呕吐，但对延迟期恶心及非呕吐症状（腹泻、粘膜炎、腹痛）效果有限。化疗相关性腹泻（CID）常用洛哌丁胺和奥曲肽以降低分泌和排泄，粘膜炎则依赖口腔护理、镇痛和营养支持，仅在特定情况下使用帕利夫明（palifermin）等上皮保护剂。疼痛管理遵循WHO三阶梯止痛原则，辅以抗惊厥或抗抑郁药物。总体而言，现有治疗主要调节下游神经通路，缺乏针对上皮屏障修复、ROS清除、MMP抑制或特定神经敏化通路（如P2X3、NGF）的靶向干预，导致许多患者在完成预定化疗剂量强度时面临重大障碍。

1.6 讨论

CIGT的发病机制可概念化为四阶段级联反应：起始阶段（直接细胞毒性）→ 突破阶段（上皮屏障破坏）→ 免疫反应阶段（炎症放大与微生物易位）→ 神经感觉阶段（粘膜?神经串扰导致动力异常和内脏高敏感）。每一阶段相互叠加，形成自我维持的损伤环路。尽管目前的对症治疗在一定程度上缓解了患者痛苦，却未阻止病理进程的根本推进。基于机制的新型疗法应聚焦于保护隐窝干细胞、抑制促凋亡通路、阻断关键炎症因子（如抗TNF?α）、中和ROS、恢复肠道菌群平衡或抑制特定MMP活性等上游靶点。同时，针对神经敏化介质（如P2X3受体拮抗剂、NGF抑制剂）或精细调控5?HT受体亚型的策略亦显示出潜力。成功的干预不仅能够减轻患者痛苦，还能帮助更多患者按预定剂量强度完成化疗，从而直接改善总体癌症生存率。持续深入研究这一复杂的分子与细胞交互网络，对实现精准支持治疗具有至关重要的意义。