《Frontiers in Pharmacology》：The impact of NK1 receptor antagonist selection on chemotherapy-related adverse events: a retrospective study of adverse events in paclitaxel or nab-paclitaxel and carboplatin combination therapy with fosnetupitant and aprepitant use
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摘要：奈妥匹坦（Netupitant, NTP）作为福奈妥匹坦（Fosnetupitant, FosNTP）的活性形式，是一种新型NK1受体拮抗剂，据报道其半衰期长于传统药物，并在延迟期表现出良好的止吐效果。然而，与传统的NK1受体拮抗剂类似，NTP也被报道可
摘要：奈妥匹坦（Netupitant, NTP）作为福奈妥匹坦（Fosnetupitant, FosNTP）的活性形式，是一种新型NK1受体拮抗剂，据报道其半衰期长于传统药物，并在延迟期表现出良好的止吐效果。然而，与传统的NK1受体拮抗剂类似，NTP也被报道可抑制细胞色素P450 3A4（CYP3A4）。用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的紫杉醇（Paclitaxel, PTX）即通过CYP3A4代谢。这种相互作用导致的骨髓抑制加重可能需要减少抗癌药物的剂量或停药，从而影响治疗的连续性。尽管已有报道称阿瑞匹坦（Aprepitant, APR）不影响经CYP3A4代谢的抗癌药物的不良事件发生率，但关于FosNTP的相关报告仍然有限。因此，本研究回顾性调查了接受FosNTP和APR治疗的非小细胞肺癌患者中作为不良事件出现的骨髓抑制发生率的差异。研究对象包括在2019年1月至2024年9月期间接受PTX或白蛋白结合型紫杉醇（Nanoparticle albumin-bound paclitaxel, nab-PTX）联合铂类基础抗癌方案治疗的非小细胞肺癌患者。将使用FosNTP和APR作为止吐剂的患者进行分组，主要终点为3级及以上（Grade ≥3）骨髓抑制的发生率。统计分析采用卡方检验，统计学显著性设定为P < 0.05。在PTX治疗的患者中，FosNTP组的3级及以上中性粒细胞减少症发生率为15/31，APR组为18/68，FosNTP组的发生率显著更高（48.4% vs. 26.5%; p = 0.019）。NTP相较于APR更长的半衰期可能导致了持续的CYP3A4抑制，进而抑制了PTX的代谢。相反，在nab-PTX使用者中，FosNTP组49例患者中有10例，APR组53例患者中有8例发生了3级及以上中性粒细胞减少症，未观察到显著差异（20.4% vs. 17.0%; p = 0.182）。本研究提示，在含PTX的方案中使用FosNTP可能比APR导致更高的3级及以上中性粒细胞减少症发生率，强调了在整个治疗期间保持警惕性监测的重要性。
论文解读：NK1受体拮抗剂选择对非小细胞肺癌化疗血液学毒性的差异化影响
研究背景与现状
在癌症化疗中，恶心和呕吐是最令患者痛苦的治疗相关不良反应之一，严重影响治疗依从性和生活质量。针对高致吐风险的含铂化疗方案，临床指南推荐采用包含NK1受体拮抗剂（Neurokinin-1 Receptor Antagonist）、5-HT3受体拮抗剂和地塞米松的三联止吐方案。近年来，福奈妥匹坦（Fosnetupitant, FosNTP）作为一种新型NK1受体拮抗剂在日本获批使用，其活性代谢产物奈妥匹坦（Netupitant, NTP）具有比传统药物阿瑞匹坦（Aprepitant, APR）更长的半衰期，被认为对延迟期呕吐控制更具优势，且与更多药物具有配伍兼容性。然而，NTP同APR一样，也是一种中等强度的细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂。紫杉醇（Paclitaxel, PTX）是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的基石药物之一，主要通过CYP3A4代谢。虽然既往研究表明APR与多种经CYP3A4代谢的药物联用时并未显著增加不良事件，但FosNTP与PTX联用的安全性数据匮乏。鉴于此，来自日本神户市医疗中心中央市民医院的研究团队开展了一项回顾性研究，旨在阐明FosNTP与APR在联合PTX或白蛋白结合型紫杉醇（nab-PTX）及卡铂（CBDCA）方案时对化疗相关不良事件（特别是骨髓抑制）的差异化影响。该研究成果已发表于《Frontiers in Pharmacology》。
关键技术方法
研究人员回顾性分析了2019年1月至2024年9月期间，在该机构接受PTX或nab-PTX联合CBDCA治疗IV期非小细胞肺癌，并使用FosNTP或APR作为止吐剂的患者病历资料。排除标准包括同时使用其他NK1受体拮抗剂、合并使用强效CYP3A4抑制剂或诱导剂、预防性使用聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子（peg-G-CSF）等情况。研究的主要终点是治疗期间3级及以上（Grade ≥3）骨髓抑制的发生率，次要终点包括首个周期结束时的毒性发生率及肝功能异常。统计学分析采用Fisher精确检验及多变量逻辑回归分析，以识别严重中性粒细胞减少症的独立风险因素。
研究结果
1. 患者基线特征
研究最终纳入201名患者，分为四组：PTX-FosNTP组（n = 31）、PTX-APR组（n = 68）、nab-PTX-FosNTP组（n = 49）及nab-PTX-APR组（n = 53）。各组间在年龄、性别、体重、体表面积、肝肾功能及肿瘤类型等基线特征上未见显著差异，确保了组间的可比性。
2. PTX患者的不良事件频率
在接受PTX治疗的患者中，贫血是最常见的不良事件（FosNTP组83.9%，APR组86.8%）。然而，在3级及以上中性粒细胞减少症的发生率上，FosNTP组显著高于APR组（48.4% vs. 26.5%；比值比[OR] = 2.60，95%置信区间[CI]: 1.07–6.32，p = 0.019）。此外，在首个治疗周期结束时，FosNTP组的中性粒细胞减少症发生率也显著更高（p = 0.020）。这提示FosNTP可能与PTX的代谢相互作用更强，导致更严重的骨髓抑制。
3. Nab-PTX患者的不良事件频率
与PTX组形成鲜明对比的是，在接受nab-PTX治疗的患者中，尽管贫血发生率极高（两组均超过90%），但FosNTP组与APR组在3级及以上中性粒细胞减少症（20.4% vs. 17.0%，p = 0.182）、血小板减少症及贫血的发生率上均未显示出统计学显著差异。仅在首个周期结束时，FosNTP组的中性粒细胞减少症发生率略高（p = 0.040）。
4. 骨髓抑制的风险因素分析
由于FosNTP组早期病例数较少，研究人员进行了多变量逻辑回归分析以校正潜在的混杂因素。结果显示，使用FosNTP（OR = 2.27, 95% CI: 1.09–4.74, p = 0.029）、男性性别（OR = 3.91, 95% CI: 1.37–11.1, p = 0.011）以及联合贝伐珠单抗治疗（OR = 9.77, 95% CI: 3.12–30.53, p < 0.001）是3级及以上中性粒细胞减少症的独立预测因子。值得注意的是，即便排除了贝伐珠单抗使用者进行分析，低白蛋白血症（<3.9 g/dL）仍被确认为风险因素。而对于3级及以上贫血，nab-PTX的使用和基线血红蛋白水平较低则成为显著预测因子。
结论与讨论
本研究首次揭示了在含紫杉醇（PTX）的非小细胞肺癌化疗方案中，新型止吐药福奈妥匹坦（FosNTP）相比传统阿瑞匹坦（APR）会显著增加3级及以上中性粒细胞减少症的发生风险。这一差异很可能与NTP较长的消除半衰期（约70小时）导致其持续抑制CYP3A4，进而减少PTX清除率有关。相比之下，白蛋白结合型紫杉醇（nab-PTX）由于其独特的药代动力学特性（如快速组织分布和较低的单次给药暴露量），使得FosNTP的CYP3A4抑制作用未在临床上转化为显著的毒性差异。
研究结论明确指出，临床医生在使用含PTX方案时应谨慎选择FosNTP作为止吐剂，并建议在整个治疗期间加强对患者血常规的监测，以防止因严重骨髓抑制导致的剂量调整或治疗中断。尽管本研究受限于单中心回顾性设计及样本量，但其发现为优化个体化止吐策略提供了重要的循证医学证据，强调了根据特定化疗药物代谢途径选择止吐药的必要性。未来仍需通过前瞻性大样本研究及药代动力学分析进一步验证这些发现。
