综述：瑞米唑仑所致谵妄的二元性：外科患者术后谵妄与术后躁动状态的差异风险特征——一项系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Medicine》：The delirium dichotomy of remimazolam: a differential risk profile for emergence delirium versus postoperative delirium in surgical patients: a systematic review and meta-analysis

　　**摘要**

**背景**：新型超短效苯二氮卓类药物雷米马唑胺与术后谵妄（POD）和苏醒期谵妄（ED）风险之间的关联仍存在争议，尤其是在长时间输注的情况下。

**方法**：检索了截至2025年12月10日的PUBMED、EMBASE、WEB OF SCIENCE和Cochrane图书馆电子数据库。主要结果是谵妄的发生率。次要结果包括术后恶心和呕吐（PONV）、拔管后的呼吸抑制、拔管时间和住院时长。进行了亚组分析和元回归分析，以评估干预效果的临床和方法学异质性来源，包括年龄、手术类型、谵妄评估方法、麻醉监测深度以及使用氟马西尼作为雷米马唑胺的拮抗剂。

**结果**：共纳入了30项研究，包括25项随机对照试验（RCT）、4项回顾性研究和1项前瞻性队列研究。雷米马唑胺组谵妄发生率为11.4%（312/2734），非雷米马唑胺组为15.2%（429/2827），两组之间无显著差异（RR = 0.81；95%置信区间（CI），0.63–1.05，p = 0.11）。然而，按麻醉类型进行的亚组分析显示出了显著的效果差异：在接受全身麻醉的患者中，雷米马唑胺使谵妄风险降低了23%（RR = 0.77，95% CI：0.60–1.00，p = 0.05）。在评估POD发生率的22项研究中，雷米马唑胺组与非雷米马唑胺组之间没有显著差异（RR = 0.93；95% CI，0.76–1.15，p = 0.52）；在评估苏醒期谵妄发生的8项研究中也是如此（RR = 0.43；95% CI，0.13–1.37，p = 0.15）。使用固定效应模型的汇总分析显示，与非雷米马唑胺组相比，雷米马唑胺与PONV风险显著增加相关（RR = 1.20，95% CI：1.02–1.42；p = 0.03）。其他次要结果（拔管后的呼吸抑制、拔管时间和住院时长）在雷米马唑胺组与非雷米马唑胺组之间无显著差异。

**结论**：在这项系统评价和元分析中，整个手术过程中持续静脉输注雷米马唑胺并不增加谵妄的风险。此外，雷米马唑胺在儿科人群中具有潜在益处，因为它可以降低ED的风险。

**系统评价注册**：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251138775，识别符：CRD420251138775

**引言**
术后谵妄（POD）和苏醒期谵妄（ED）是麻醉学和围手术期实践中的重大临床挑战。其特点是注意力、意识和认知的波动性障碍。虽然POD和ED都表现为急性围手术期认知功能障碍，但主要区别在于发生的时间。本研究探讨了雷米马唑胺效应的潜在二分性：其在ED方面的差异性风险——ED是麻醉后监护室（PACU）中的即时现象，而POD则发生在手术后几天。鉴于术后谵妄和苏醒期谵妄可能存在某些共同的病理生理机制（如神经炎症理论），ED可能代表神经炎症的急性表现，而POD可能是持续或慢性炎症反应的结果。我们倾向于将围手术期脑健康视为一个综合管理目标，并从PACU到病房建立连续的谵妄监测流程。

谵妄不仅延长住院时间并增加医疗成本，还与长期认知衰退和死亡率升高密切相关（1–3），其中POD的发病率高达15–50%（4–6），ED为10%–20%（7–9）。随着全球手术量的不断增加和人口老龄化，寻找有效的预防和管理术后谵妄的策略已成为麻醉学和围手术期研究的重点。近年来，苯二氮卓类药物在谵妄预防中的作用受到了广泛关注。传统苯二氮卓类药物被认为会增加谵妄的风险（10）。然而，新型超短效苯二氮卓类药物雷米马唑胺的出现对此观点提出了挑战。雷米马唑胺是一种水溶性、作用迅速的镇静剂，作为γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体的正向别构调节剂（11, 12）。其独特的药理特性包括快速起效（约1–2分钟）、短作用时间（半衰期37分钟）、代谢不受肝肾功能影响、代谢产物无活性以及可通过氟马西尼逆转（13, 14）。与传统苯二氮卓类药物相比，雷米马唑胺提供了更可预测的恢复时间和更好的血流动力学稳定性，维持更好的脑氧供需平衡。尽管有一些令人鼓舞的研究结果表明其在预防谵妄方面的优势，但在最佳剂量、给药时机、不同手术类型和患者群体中的疗效，以及其他麻醉药物之间的潜在协同作用方面仍存在关键问题。

这项系统评价和元分析旨在明确雷米马唑胺是否比其他常用镇静剂与更低的谵妄发生率相关。我们的发现可能有助于开发更安全、更有效的镇静策略，从而改善术后结果并减少POD和ED的影响。

**方法**
这项系统评价和元分析的开展和报告遵循了PRISMA 2020指南（15）。数据提取前，研究方案已在国际系统评价注册库（PROSPERO；注册ID：CRD420251138775）中进行了前瞻性注册。

**数据来源和搜索策略**
检索了从数据库创建到2025年1月5日的PUBMED、EMBASE、WEB OF SCIENCE和Cochrane图书馆的数据。搜索在2025年12月10日进行了更新。使用了以下术语组合进行搜索：(1) “remimazolam” OR “ONO 2745” OR “ONO2745” OR “CNS7056” OR “BYFAVO”；(2) “propofol” OR “dexmedetomidine” OR “sevoflurane” OR “isoflurane” OR “desflurane” OR “Hypnotics and Sedatives”；(3) “Anesthesia, General” OR “anesthesia” OR “anaesthesia” OR “Anesthesia and Analgesia”；(4) “Delirium” OR “delirium” OR “Postoperative Delirium” OR “Emergence Delirium” OR “Postoperative Cognitive Dysfunction” OR “POD” OR “ED”；(5) “randomized controlled trial” OR “controlled clinical trial” OR “clinical trials” OR “trial”。每个数据库的详细搜索策略见补充数据。除了电子搜索外，还采用了手动识别方法以确保全面覆盖，包括对纳入文章的参考列表和相关先前评价的系统性检查。

**纳入标准**
符合以下PICOS（参与者、干预措施、比较对象、结果和研究设计）标准的研究被纳入：
(1) 对象：限于需要接受手术的住院患者。
(2) 干预措施：使用雷米马唑胺作为主要镇静剂或辅助剂，在整个手术过程中持续维持麻醉。
(3) 比较对象：其他镇静剂，如丙泊酚、吸入麻醉剂、右美托咪定和生理盐水。
(4) 结果：至少包括一个主要结果，如术后谵妄或紧急谵妄的发生率。次要结果包括术后恶心和呕吐、拔管后的呼吸抑制、拔管时间和住院时长。
(5) 研究设计：随机对照试验、前瞻性研究或回顾性研究；
(6) 全文发表、经过同行评审的临床试验被纳入元分析。所有纳入的研究均以英语发表，所有类型的麻醉均适用于无年龄限制的患者，且试验将谵妄作为评估结果。

**排除标准**
根据以下标准排除研究：
(1) 常规的无痛胃肠镜检查、支气管镜检查及其他类似的简单程序；
(2) 使用雷米马唑胺进行术后谵妄或躁动的治疗；
(3) 如果报告的主要结果仅描述为“苏醒期躁动”而没有明确与经过验证的谵妄评估工具或诊断框架相关联；
(4) 未报告谵妄的发生率作为主要结果；
(5) 雷米马唑胺用于机械通气ICU患者的镇静。

**研究选择和数据提取**
文献搜索和研究选择过程由两名研究人员执行。初始阶段包括对标题和摘要的重复检查和筛选，以排除明显无关的记录。随后，这两名研究人员独立对剩余文章进行了全文审查以评估资格。在此阶段出现的任何不一致通过高级第三研究人员的共识讨论解决。研究纳入后，两名团队成员使用标准化表格独立提取汇总数据。提取的变量包括：第一作者、发表年份、国家、研究设计、样本量、参与者人口统计信息、手术类型、ASA身体状态、麻醉方案的详细信息（雷米马唑胺和丙泊酚的诱导和维持剂量）、随访持续时间以及用于谵妄诊断的具体工具。

**结果评估**
包括研究的方法学质量由两名评审员使用修订的Cochrane偏倚风险工具（RoB 2）（16）独立评估。该评估涵盖了六个关键领域：随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员的盲法、结果评估的盲法、不完整的结果数据以及选择性报告。对于每个领域，偏倚风险被判断为“低”、“不清楚”或“高”。评审员之间的任何差异通过共识讨论解决，必要时由第三名评审员进行仲裁。

**统计分析**
对于所有元分析，我们生成了森林图以显示效应估计值及其95%置信区间（CI）。对于连续结果，使用平均差（MD）作为汇总指标。使用I2统计量量化研究结果之间的异质性，并通过Cochran的Q检验评估其显著性。在元分析中，模型选择取决于研究间异质性的程度。当假设所有研究具有单一真实效应大小时，使用固定效应模型；当临床和方法学特征高度一致且统计检验（例如，I2 < 50%，Q检验p > 0.1）表明异质性可以忽略时适用此方法。相反，当存在异质性或怀疑异质性（I2 > 50%，Q检验p < 0.1）或研究之间存在实质性差异，并希望将汇总估计推广到更广泛的研究群体时，采用随机效应模型，并承认真实效应大小在不同研究中可能有所不同。对于报告为中位数且具有四分位数范围的结果，使用既定方法将其转换为平均值和标准差（17），以便在元分析中进行汇总。当分布近似正态且样本量足够时，这种方法被广泛接受。当主要分析中存在显著异质性时，进行了元回归以探索异质性的来源。元回归评估了研究级协变量的影响。使用调整后的R2值（较高值表示更好的拟合）评估模型拟合度。我们使用方差膨胀因子（VIF）评估协变量之间的多重共线性。VIF大于5表示存在问题性多重共线性，这些变量从最终模型中排除。进行了亚组分析以识别潜在的异质性来源。检查了国家、谵妄类型、手术类型、麻醉监测深度、谵妄评估方法、年龄以及使用氟马西尼作为拮抗剂等因素。进行了留一法敏感性分析，以评估小样本研究的效应并确定任何单个研究是否显著影响汇总效应大小的稳健性。使用漏斗图和Egger回归测试评估发表偏倚。对于两个组中事件均为零的研究，根据Cochrane手册的建议，对两个组应用了0.5（0.1，0.01）的标准连续性校正，以便计算风险比（RR）和95%置信区间（CI）。使用双侧检验（p < 0.05）评估统计显著性。统计分析使用了Review Manager 5.3软件（Cochrane协作组织，英国牛津）和Stata软件版本15.0（Stata公司，美国德克萨斯州大学站）。

**结果**
从电子数据库搜索（PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆）中共识别出565条记录。其中155条记录重复，使用EndNote删除。410条唯一记录经过标题和摘要筛选，排除了377篇出版物。剩余的33篇全文文章被检索并评估其资格。由于缺乏必要的结果数据（谵妄发生率），有3条记录被排除。最终，有30项研究符合所有纳入标准，并被纳入系统评价和荟萃分析中，其中包括25项随机对照试验（RCT，18-42项）、4项回顾性研究（43-46项）和1项前瞻性队列研究（47项）（图1）。图1显示了系统文献搜索和研究选择的PRISMA流程图。

**研究特征**
纳入的研究主要在中国进行（n=16项），其次是韩国（n=7项）、日本（n=6项）和欧洲（n=1项）。在30项研究中，remimazolam在全身麻醉的诱导或维持阶段通过静脉输注使用；而在1项研究中，则在脊髓麻醉期间使用（同时在整个过程中也通过静脉输注remimazolam）（47项）。9项研究使用了包括七氟醚（sevoflurane）和地氟醚（desflurane）在内的吸入麻醉剂（18, 22, 23, 25, 34, 36, 43, 45, 46项）（表1）。非remimazolam组使用的对照药物包括丙泊酚（propofol）（18, 19, 21, 24, 26–33, 35, 37–45项）、右美托咪定（dexmedetomidine）（20, 47项）、七氟醚（25, 34, 36, 43, 45, 46项）、地氟醚（43, 45项）以及生理盐水（20, 22, 23项）（表1）。

**表1**
| 研究 | 设计 | 地区 | 样本量 | 人群 | 手术类型 | 麻醉类型 | 评估方法 | 随访 |
|--------|--------------|-------------|--------------|--------------|--------------|-------------|--------------|
| Aoki等人（43）| 前瞻性队列研究 | 日本 | 78 | | 全身麻醉 | 七氟醚 | CAM | 122 |
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| Yang等人（18）| RCT | 中国 | 147 | | 全身麻醉 | 七氟醚 | BIS | 153 |
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| Liu等人（19）| RCT | 中国 | 50 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 50 |
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| Kaneko等人（44）| 回顾性探索性研究 | 日本 | 40 | | 全身麻醉 | 七氟醚 | BIS | 58 |
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| Fujimoto等人（45）| 回顾性观察性研究 | 日本 | 54 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 176 |
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| Liao等人（20）| RCT | 中国 | 34 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 70 |
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| Mao等人（21）| RCT | 中国 | 64 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 84 |
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| Yang等人（22）| RCT | 中国 | 51 | | 全身麻醉 | 右美托咪定 | BIS | 50 |
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| Cai等人（23）| RCT | 中国 | 79 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 60 |
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| Fang等人（24）| RCT | 中国 | 36 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 90 |
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| Lee等人（47）| 回顾性研究 | 韩国 | 22 | | 脊髓麻醉 | 右美托咪定 | BIS | 17 |
| Ryu等人（25）| RCT | 韩国 | 17 | | 全身麻醉 | 七氟醚 | BIS | 17 |
| Fechner等人（26）| RCT | 欧洲 | 27 | | 全身麻醉 | 七氟醚 | BIS | 15 |
| Kotani等人（27）| RCT | 日本 | 17 | | 全身麻醉 | 七氟醚 | BIS | 30 |
| Shimizu等人（28）| RCT | 日本 | 33 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 33 |
| Pan等人（29）| RCT | 中国 | 15 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 15 |
| Zhang等人（30）| RCT | 中国 | 71 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 71 |
| Lee等人（31）| RCT | 中国 | 17 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 17 |
| Sim等人（32）| RCT | 韩国 | 21 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 68 |
| Kim等人（34）| 回顾性研究 | 韩国 | 19 | | 全身麻醉 | 七氟醚 | BIS | 30 |
| Harimochi等人（34）| RCT | 日本 | 28 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 28 |
| Li等人（35）| RCT | 中国 | 60 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 60 |
| Lee等人（36）| RCT | 韩国 | 39 | | 全身麻醉 | 七氟醚 | BIS | 39 |
| Huang等人（37）| RCT | 中国 | 60 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 60 |
| Jeon等人（38）| RCT | 韩国 | 60 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 62 |
| Lan等人（39）| RCT | 中国 | 73 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 73 |
| Luo等人（40）| RCT | 中国 | 76 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 75 |
| Luo等人（41）| RCT | 中国 | 56 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 60 |
| Lee等人（42）| RCT | 韩国 | 26 | | 全身麻醉 | 丙泊酚 | BIS | 75 |

**主要结果**
在这30项研究中，共有5,561名年龄在1至90岁之间的患者被随机分配，用于分析主要结果。remimazolam组的谵妄（POD和ED合计）总发生率为11.4%（312/2734），而非remimazolam组为15.2%（429/2827），两组之间无显著差异（相对风险（RR）= 0.81，95%置信区间（CI）：0.63–1.05，p = 0.11）（图3）。然而，按麻醉类型进行的亚组分析显示，接受全身麻醉的患者使用remimazolam后谵妄风险降低了23%（RR = 0.77，95% CI：0.60–1.00，p = 0.05）（补充图S1）。对于两项仅有一侧无事件的研究，应用了0.5的连续性校正（RR = 0.82，95%，95% CI：0.65–1.04，p = 0.101）。使用其他校正值（0.1和0.01）进行的敏感性分析也得出了一致的结果，进一步证实了我们的发现（补充数据）。

**偏倚风险评估**
纳入研究的偏倚风险如图2所示。7项研究（25–28, 32, 34, 35）的选择偏倚风险不明确。在结果评估的盲法方面，8项研究（20, 24–28, 30, 45）的风险不明确，1项研究的风险被认为很高。关于患者和人员的盲法，大多数研究的评分较高，因为麻醉师并未被设为盲法。例如，remimazolam和丙泊酚具有不同的视觉效应特征。如果任何单一领域的风险被评为高风险，那么该研究的总体偏倚风险也被评为高风险。这一严格的标准是本次荟萃分析中高风险研究比例较高的主要原因。4项研究（19, 21–23）的总体偏倚风险较低（图2）。为了实证评估研究质量的影响，我们排除了总体偏倚风险较高的研究后进行了事后敏感性分析，分析结果表明排除这些研究后，谵妄风险无显著差异（合并RR = 0.50，95% CI：0.19–1.31），这说明主要结论并未受到方法学较弱研究的影响（补充数据）。

**发表偏倚**
使用多种方法评估了发表偏倚。Egger的线性回归测试显示发表偏倚的截距不显著（0.16，95% CI：?0.89–1.22，p = 0.749），表明小样本研究的影响可能性较低。对漏斗图和Egger回归图的视觉检查也未发现明显不对称性，研究结果在汇总效应估计周围分布相对均匀。综上，这些结果表明本次荟萃分析的结果不太可能受到发表偏倚的显著影响（补充数据）。

**谵妄类型**
由于谵妄类型（麻醉后 vs. 术后）在不同研究中的差异较大（调整后的R2 = 47.98%），我们进行了亚组分析以进一步探讨这种潜在的效应修饰。麻醉后谵妄（ED）和术后谵妄（POD）虽然都代表急性围手术期认知功能障碍，但它们在时间分布上有所不同：ED发生在PACU中，而POD则在手术后几天内出现。为了确保分类的准确性，在文献筛选阶段预先排除了仅报告“麻醉后烦躁”（ED的常用但不精确的术语）的研究。在22项研究中（18–20, 24–28, 30–36, 38, 42–47），没有观察到雷米马唑仑组（13.05%，295/2260）和非雷米马唑仑组（16.04%，390/2431）在术后谵妄（POD）发生率上存在显著差异（RR = 0.93；95% CI，0.76–1.15；I2 = 35%；p = 0.52），在8项研究中（21–23, 29, 37, 39–41）关于苏醒期谵妄的发生率也未观察到显著差异（RR = 0.43；95% CI，0.13–1.37；I2 = 69%；p = 0.15）（图4）。图4显示了雷米马唑仑组与非雷米马唑仑组术后谵妄和苏醒期谵妄发生率的亚组分析森林图。

按手术类型进行的亚组分析未发现任何亚组的谵妄风险有统计学上的显著降低：心血管手术（27, 34, 42–44）（RR = 0.75，95% CI：0.48–1.18；I2 = 7%；p = 0.21）、骨科手术（18, 24, 33, 35, 36, 45–47）（RR = 0.93，95% CI：0.66–1.32；I2 = 63%；p = 0.70）以及其他手术（19–23, 25, 26, 28–32, 37–41），包括普通外科手术、泌尿外科手术、乳腺癌手术等（RR = 0.75，95% CI：0.45–1.25；I2 = 59%；p = 0.27）（图5）。

共有20项研究（18, 19, 21, 24, 26–33, 35, 37–42, 44）比较了雷米马唑仑和丙泊酚的谵妄风险。汇总分析显示两组之间的总体谵妄风险没有显著差异（RR = 0.94，95% CI：0.77–1.16；p = 0.57；I2 = 33%）。在术后谵妄的亚组中，雷米马唑仑和丙泊酚之间的风险也没有显著差异（RR = 0.92，95% CI：0.75–1.13；p = 0.45；I2 = 35%）。在苏醒期谵妄的亚组中，只有6项研究中的2项报告了可以估计效果的数据，导致证据极其有限（图6）。

基于麻醉深度监测方法的亚组分析显示，无论使用何种监测类型，雷米马唑仑组与非雷米马唑仑组之间的谵妄风险没有统计学上的显著差异：4项研究（22, 43, 45, 47）中使用未描述的方法（RR = 0.69，95% CI：0.34–1.39，p = 0.30；I2 = 82%），22项研究（18, 20, 21, 23, 24, 28–32, 34–42, 44, 46, 50）中使用BIS监测（RR = 0.87，95% CI：0.66–1.15，p = 0.33；I2 = 49%），以及4项研究（25–27, 33）中使用PSI/Narcotrend监测（RR = 0.87，95% CI：0.26–2.93，p = 0.82；I2 = 45%）（图7）。

按患者年龄进行的亚组分析显示，年轻患者的纳入可能会导致效应稀释，因为年轻患者的谵妄发生率较低。在儿科患者（22, 23）中，雷米马唑仑与苏醒期谵妄风险降低77%相关（RR = 0.23，95% CI：0.12–0.42；p < 0.00001；I2 = 0%）。相比之下，对19项研究（18–20, 24–27, 31–36, 38, 43–47）的分析涉及4430名年龄≥60岁的患者，发现雷米马唑仑组（13.7%，291/2130）和非雷米马唑仑组（16.9%，388/2300）在谵妄发生率上没有显著差异（RR = 0.92，95% CI：0.74–1.14；I2 = 40%）；在成人组（21, 28–30, 37, 39–42）中也是如此（RR = 1.93，95% CI：0.65–5.73；I2 = 0%）（图8）。

基于是否使用氟马西尼进行拮抗的亚组分析显示，无论拮抗策略如何，雷米马唑仑组与非雷米马唑仑组之间的谵妄风险没有统计学上的显著差异：YES（参考研究（25, 28, 29, 32, 34–36, 38, 42, 44, 46），其中在手术结束时常规使用氟马西尼进行拮抗（RR = 0.87，95% CI：0.60–1.27；I2 = 28%；p = 0.47）；NO（研究被归类为“No”亚组（21, 23, 27, 40, 41, 45），如果原始文献明确指出手术结束时未常规使用氟马西尼，或者仅在特定情况下使用氟马西尼（RR = 0.63，95% CI：0.23–1.74；I2 = 71%；p = 0.37）；以及未描述的情况（18–20, 22, 24, 26, 30, 31, 33, 37, 39, 43, 47），这些研究的原始文献未报告或指定使用氟马西尼（RR = 0.88，95% CI：0.63–1.24；I2 = 60%；补充图S2）。

在对主要谵妄评估工具进行的综合亚组分析中，无论使用哪种工具（CAM/CAM-ICU/3D-CAM（18, 19, 24, 25, 27, 30, 32–34, 43–45）、MMSE/Nu-DESC/PAED/DMS-5/CHART-DEL（20–23, 26, 35, 37, 38, 40, 46, 47）或未描述的方法（28, 29, 36, 39, 41, 42），RR的点估计在方向和程度上是一致的：CAM系列工具的RR = 0.88（95% CI：0.69–1.12，p = 0.31，I2 = 27%），MMSE/Nu-DESC/PAED组的RR = 0.70（95% CI：0.38–1.28，p = 0.25，I2 = 80%）。这两个置信区间都包含了零值（RR = 1），并且有显著重叠，强烈表明基于所使用的评估工具，雷米马唑仑对谵妄风险的影响没有统计学上的显著差异。这表明雷米马唑仑组与非雷米马唑仑组之间没有显著差异的结论对不同评估工具引入的方法学异质性是稳健的（补充图S3）。

关于术后恶心和呕吐（PONV）的荟萃分析包括了19项研究的数据。使用固定效应模型的汇总分析显示，与非雷米马唑仑组相比，雷米马唑仑与PONV风险显著增加相关（RR = 1.20，95% CI：1.02–1.42；p = 0.03）。研究间的异质性较低（I2 = 20%，p = 0.22）（补充图S4）。

关于拔管后呼吸抑制的荟萃分析包括了7项研究的数据。使用固定效应模型的汇总分析显示，雷米马唑仑组与非雷米马唑仑组之间的呼吸抑制风险没有统计学上的显著差异（RR = 0.96，95% CI：0.63–1.44；p = 0.84）。研究间的异质性较低（I2 = 11%，p = 0.34）（补充图S5）。

关于拔管时间的汇总平均差异为-1.30（95% CI：-3.46–0.85，p = 0.24），表明在8项研究（18, 20, 26, 34, 36, 38, 42, 44）中，雷米马唑仑组与非雷米马唑仑组之间没有显著差异。然而，观察到了极端异质性（I2 = 89%，p < 0.00001），表明纳入的研究之间存在显著不一致（图9）。进行了留一法敏感性分析以评估单个研究的影响（补充数据）。当任何一项研究被排除时，汇总MD的范围从-2.12到-0.48，所有置信区间都包含零。当排除Harimochi S等人的研究（34）时，MD从-1.30变为-0.48，但无显著差异的结论保持不变（补充数据）。

单变量荟萃回归确定了两个潜在的异质性来源（手术类型和是否使用氟马西尼进行拮抗）。按手术专科进行的亚组分析显示，雷米马唑仑与拔管时间有显著差异。在心血管手术中，雷米马唑仑与较短的拔管时间相关（MD = -4.37，95% CI：-7.24至-1.51，p = 0.003，I2 = 80%）（补充图S6A）。按是否使用氟马西尼进行拮抗进行的亚组分析显示了显著差异。在常规使用氟马西尼的研究组（Yes亚组）中，拔管时间可以显著缩短（MD = -3.04，95% CI：-5.16至-0.92，p = 0.005，I2 = 84%）（补充图S6B）。

对六项研究（18, 27, 31, 34, 36, 44）的固定效应模型荟萃分析显示，雷米马唑仑与非雷米马唑仑组在住院时间上没有显著差异（MD = 0.08，95% CI：-0.28–0.44，p = 0.65）。研究中没有异质性的证据（I2 = 0%，p = 0.92），表明所有纳入试验的结果一致（图10）。

这项涉及5,561名患者的30项临床试验的荟萃分析评估了雷米马唑伦与其他麻醉剂相比对谵妄（POD和ED）的影响。总体分析发现，持续给予雷米马唑伦不会增加1至90岁患者的谵妄风险，尤其是老年患者的谵妄风险。据我们所知，这是第一项整合RCT和队列研究，比较持续给予雷米马唑伦与非雷米马唑伦（生理盐水、丙泊酚、右美托咪定、七氟醚、地氟醚）对谵妄的影响的研究。

苯二氮卓类药物因其镇静和抗焦虑作用，以及能够最小化术中意识和顺行性遗忘而在麻醉方案中广泛用作术前用药或术中药物（51）。近年来，人们对苯二氮卓类药物的围手术期使用越来越关注，主要是因为一些证据表明它们可能与老年患者术后谵妄风险增加有关（52–54）。尽管指南建议避免在术中使用苯二氮卓类药物（51, 55），但新的证据表明，它们的使用似乎并不会增加POD风险（56）。最近Hao Li等人（57）发现，术中使用咪达唑仑与老年患者非心脏手术后的谵妄风险增加无关。目前的证据表明，苯二氮卓类药物与谵妄之间的关联仍然存在争议。

雷米马唑仑是一种新型的超短效苯二氮卓类药物，不依赖肝脏和肾脏代谢，可以迅速被组织脂肪酶水解为无活性的代谢物，可能减少恢复时间。然而，尚未探讨长期输注雷米马唑伦是否会增加POD的风险。我们的发现表明，在60岁以上患者中，长期输注雷米马唑伦的谵妄发生率与对照组相当。手术类型是谵妄的风险因素之一，特别是对于骨科（50, 58）和心脏手术（6）。尽管手术压力和镇静药理作用的相互作用理论上可能会加剧认知功能障碍，但我们发现雷米马唑伦在心血管手术、骨科手术和其他手术中的谵妄风险相当。

雷米马唑伦观察到的临床效应背后的潜在生物学机制，尤其是与谵妄相关的机制，需要谨慎和基于证据的讨论。区分由直接临床数据支持的机制和主要基于临床前模型的机制至关重要。最具有临床支持的机制是与其他麻醉剂相比，雷米马唑仑具有更好的血液动力学稳定性。由于术中低血压是术后谵妄的公认风险因素（59, 60），因此减轻这一风险因素是雷米马唑伦可能带来益处的合理途径。然而，必须承认，血液动力学稳定性只是导致谵妄的多个因素之一，其相对重要性仍然不清楚。

其他经常提出的机制，如抗炎作用或特定的神经保护作用，需要更加谨慎的解释。对这些机制的支持主要来自动物研究或体外模型（61–63），这些研究表明雷米马唑伦可以在实验条件下减轻炎症细胞因子的释放或减少神经元凋亡（64–67）。然而，将这些发现直接应用于人类谵妄的临床情况目前尚缺乏直接证据。同样，虽然其药代动力学特征表明其清除迅速，这在理论上有利于快速恢复，但这并不自动等同于谵妄发生率的降低，因为谵妄是一种复杂的神经医学综合征。我们结果中的高异质性，以及关于氟马西尼拮抗的阴性发现（这应该会减轻任何持续的GABA能效应），表明这些机制尚未完全理解。因此，尽管血液动力学优势是一个强有力的候选机制，抗炎和其他神经保护作用应该作为需要通过针对性临床研究（例如，在接受雷米马唑仑与其他麻醉剂的患者中纳入系列生物标志物评估）来验证的假设提出。

我们的研究发现，雷米马唑伦对儿科患者术后紧急谵妄（ED）有潜在益处，在这些患者中，急诊谵妄的发生率可高达30%（68）。在儿科患者中，持续输注或单次推注雷米马唑伦可以降低腹腔镜手术后的ED发生率（23）。在3至6岁的儿童中，使用雷米马唑伦进行麻醉诱导和维持时的ED发生率为8.5%（11/130），显著低于非雷米马唑仑组的40%（36/90）（69）。尽管雷米马唑仑在儿科患者中尚未获得批准，但在这方面取得了突破性进展，具有可预测的药代动力学特性和安全性特征（70）。需要进一步的研究来确立长期安全性，特别是类似于标志性的GAS（71）和PANDA（72）研究所得到的长期神经发育安全性，并确定具有广泛临床应用潜力的最佳剂量方案。许多观察性研究表明，过深的麻醉深度（在脑电图上表现为爆发性抑制或持续低的双谱指数BIS值）是谵妄的独立风险因素（54, 73）。然而，试图通过BIS指导调整麻醉深度来预防谵妄的干预性研究结果并不一致（6, 74）。我们发现在22项使用40-60 BIS目标值的全面麻醉研究中（18–21, 23, 24, 28–32, 34–42, 44, 46），瑞米唑仑组和非瑞米唑仑组之间的谵妄发生率没有显著差异。这可能的解释是瑞米唑仑与其他物质（如丙泊酚）在脑电图特征上存在根本区别。丙泊酚会诱导慢波和δ波活动的剂量依赖性增加（75），这与BIS值呈线性相关。相比之下，瑞米唑仑作为一种苯二氮卓类药物，主要引起β频率振荡（76, 77）。这种独特的药代动力学特征导致其与基于丙泊酚数据校准的传统麻醉深度指标之间存在非线性关系（75）。因此，在相同的临床镇静深度下，瑞米唑仑麻醉下的BIS值可能显著更高（75），如果机械地应用基于丙泊酚的解读标准，可能会低估镇静水平。未来的工作应侧重于更精细的脑电图特征，如额叶α波功率（78, 79）和大脑功能连接性（80, 81），并探索基于脑电图的个性化闭环麻醉系统，这可能是更有效的预防方法。

氟马西尼广泛用于逆转苯二氮卓类药物引起的镇静。氟马西尼通过竞争性拮抗中枢GABA受体，在1-2分钟内可以逆转镇静并加速清醒，进一步缩短残余镇静时间。与我们的分析一致，常规使用氟马西尼逆转显著减少了拔管时间。然而，这一优势并未转化为住院时间的缩短。这一发现符合临床现实，因为住院时间长短受多种因素影响，远远超出了麻醉逆转剂的即时药理效应。但目前尚无明确证据表明使用氟马西尼拮抗瑞米唑仑可以减少谵妄的发生率。需要进一步研究来探讨氟马西尼拮抗作用与谵妄之间的关联。

对关键次要结果（尤其是住院时间和死亡率）的解释对于全面了解瑞米唑仑的临床特性至关重要。我们的分析发现瑞米唑仑组和非瑞米唑仑组之间的住院时间没有统计学上的显著差异（MD = 0.08，95% CI: ?0.28-0.44，p = 0.65）。同样，由于来源文献中关于死亡率的报道较少，现有数据不足以进行有意义的荟萃分析。关于住院时间的零结果应谨慎解读。首先，这一结果的临床等效性表明，瑞米唑仑潜在的好处（如更快的苏醒）可能不会转化为更短的总体住院时间。这并不出乎意料，因为住院时间是一个复杂的结果指标，受诸多因素影响，远远超出麻醉剂选择的范围，包括手术因素（例如复杂性、并发症）、患者合并症、机构规程等。术中药物选择的影响可能在这种复杂的决定因素网络中被稀释了。因此，没有差异不应被视为瑞米唑仑的失败，而应表明其优势仅限于围手术期，并不能掩盖导致住院时间延长的主要因素。目前文献中缺乏对死亡率的分析，这构成了一个重要的证据缺口。关于死亡率的数据不足，无法进行定量综合。具体来说，事件数据仅来自6项研究（27, 31, 34, 38, 44, 46），其中大多数（6项中的4项）两个组都没有发生事件（27, 34, 38, 44），因此无法提供有意义的汇总估计。这一缺口强调了现有试验主要设计和统计功效是针对短期疗效和安全性的终点，而不是生存等罕见但关键的结果。我们建议未来的大规模、实用性的随机对照试验应专门设计和设定统计功效，以评估死亡率作为以患者为中心的结果。这样的试验对于明确瑞米唑仑的长期风险-收益特征至关重要。

在这项荟萃分析中，对某些结果（尤其是那些95%置信区间包含零值（风险比为1）的结果）的解释需要仔细考虑统计功效。例如，对谵妄的分析得出的风险比为0.81，95%置信区间为0.63–1.05。虽然这通常被解释为“无统计学显著差异”，但宽置信区间跨越了无效应线，表明我们的结果不够精确。置信区间表明实际效应可能在谵妄风险减少37%到增加5%之间。这种不确定性留下了两种可能的解释：瑞米唑仑对这一结果确实没有临床重要影响，或者可能存在临床相关的效应，但我们的分析缺乏足够的统计功效来检测到它。后一种可能性，即统计功效不足，是荟萃分析中的常见限制，可能源于研究数量有限、纳入试验的样本量小，或该结果的基线事件率低。因此，这些特定发现不应被视为确凿的证据，而应表明现有证据尚无定论。未来需要大规模、高统计功效的随机对照试验来提供更精确的效应估计，并确认或反驳我们分析中建议的潜在益处或风险。

与现有荟萃分析相比，这项荟萃分析在几个方面提供了重要的进展（82–84），提供了对瑞米唑仑围手术期特征的更细致和全面的理解。首先，我们的研究显著扩大了证据的临床适用范围。与以往通常针对特定情况的荟萃分析（82, 85）不同，我们纳入了多种类型的手术，包括骨科、心脏、泌尿和腹部手术。虽然Li C等人（84）的最新荟萃分析描述性地评估了瑞米唑仑引起的谵妄发生率和预测因素，但我们的研究直接比较了其与替代麻醉剂的疗效，并特别探讨了苏醒期和术后谵妄之间的差异风险。此外，为了增强谵妄结果的相关性，我们明确排除了接受轻微镇静手术的人群，这些人群的谵妄风险本来就较低。这种对更多样化但临床同质性手术人群的刻意关注增强了我们发现的外部有效性。其次，我们采用了更加严谨和探索性的方法论方法。虽然之前的研究主要将瑞米唑仑与丙泊酚进行比较（60, 82, 85），但我们的分析包括了更广泛的对照组干预措施（例如右美托咪定、吸入麻醉剂、生理盐水）。这使得我们能够进行更稳健的疗效比较评估。更重要的是，我们进行了详细的、预先指定的亚组分析，以剖析特定程序和特定人群的结果。这种方法超越了平均效应，探索了潜在的效应修饰因素，这是以往综合分析中的一个关键局限。第三，也是最显著的，我们的分析得出了一个新颖且具有临床意义的发现。尽管Wang M等人（83）纳入了儿科患者，但我们的研究是首个按年龄进行专门亚组分析的。这揭示了瑞米唑仑在降低儿科人群苏醒期谵妄风险方面的显著优势，这是一个以前被忽略的发现。这为该领域做出了具体贡献，指出了可能从瑞米唑仑中获得特别益处的特定患者群体，同时也强调了进一步研究其长期神经发育安全性的必要性。通过在精细的分析框架内整合异质患者队列，我们的工作提供了全面的、具有临床操作性的证据，支持在优化麻醉方案中战略性地使用瑞米唑仑。

文献中的几个空白和挑战值得关注。首先，我们研究的一个关键限制是同时纳入了随机试验和观察性研究。虽然这增强了我们发现的一般适用性，但也引入了非随机设计中固有的混杂偏倚风险。然而，仅限于RCT的敏感性分析得出了几乎相同的效应估计（补充数据），这加强了主要结论的信心，即瑞米唑仑不会显著增加谵妄的风险。其次，由于来源文献中较少报告，诸如死亡率等结果未被分析。现有数据不足以进行有意义的荟萃分析。此外，荟萃分析的主要限制是由于研究之间的手术类型、年龄、对照组、谵妄评估工具等方面的显著异质性，尽管结果仍然一致。我们的搜索仅限于英文发表的研究，可能排除了用其他语言发表的相关数据，这可能引入了语言偏倚。此外，我们发现的普遍适用性受到纳入证据的地理限制，几乎所有研究都在东亚进行。这一限制源于不同地区在遗传学、临床实践和结果评估方面的潜在差异。因此，未来的多区域试验对于在更多样化的人群中验证这些结果至关重要。最后，偏倚风险评估表明，部分纳入研究的偏倚风险较高，主要是参与者和人员的盲法方面。这是在比较具有不同视觉特征的生理干预措施（例如丙泊酚 vs. 瑞米唑仑）的试验中常见的且往往不可避免的局限。必须仔细考虑这种性能偏倚的可能影响。通过排除具有高总体偏倚风险的研究进行的事后敏感性分析（合并RR = 0.50，95% CI: 0.19–1.31）（补充数据）与主要分析结果一致，表明排除高风险研究后，总体发现无显著差异的结论是稳健的。这一限制强调了在解释结果时需要谨慎，并强调了在各种临床背景下麻醉实践的复杂性。

结论：在手术过程中长期静脉给药瑞米唑仑不会增加谵妄的风险。瑞米唑仑在儿科人群中有潜在的好处，因为它可以降低苏醒期谵妄的风险。但在得出瑞米唑仑与谵妄之间的因果关系结论时可能需要谨慎，因为谵妄的发生还受到多种因素的影响。