综述：搭建创新与公平的桥梁：巴西CAR T细胞疗法可及性的演变格局

《Frontiers in Hematology》：Bridging innovation and equity: the evolving landscape of CAR T-cell therapy access in Brazil

　　摘要：嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗效果，尤其是在复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病和弥漫大B细胞淋巴瘤方面，显著提高了患者的生存率和缓解率。巴西仍然是拉丁美洲唯一能够获得CAR T疗法的国家，然而其广泛实施仍面临诸多障碍，包括复杂的制造过程、专门的基础设施要求以及每名患者约50万美元的高昂费用。2025年7月，美洲健康基金会召集了一个由巴西肿瘤学、监管科学、公共卫生、患者权益倡导和医疗技术领域的专家组成的多学科小组，以评估这些挑战并确定可持续获取该疗法的策略。分析指出，公共资助的统一卫生系统与私营保险市场之间存在显著差异，许多患者不得不通过诉讼来确保获得治疗。报告讨论了新的举措，如国内制造合作和创新性报销模式，作为解决成本和供应问题的潜在方案。该报告整合了临床、经济、监管和基础设施方面的观点，以指导政策制定者、卫生管理者和行业利益相关者。优先建议包括促进本地生产能力、简化监管流程、扩大专门治疗中心规模以及实施公平的资助策略。这些措施旨在加强巴西CAR T疗法的可及性，并为其他资源有限地区提供可借鉴的框架。

1. 引言
嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法代表了肿瘤治疗领域的重大进展，极大地提高了生存率和缓解率，彻底改变了全球血液系统恶性肿瘤的治疗格局。这种创新的细胞疗法通过基因改造患者的T细胞，使其表达合成嵌合抗原受体（CARs），从而使免疫系统能够选择性识别、结合并清除肿瘤相关恶性细胞。目前，巴西是拉丁美洲唯一能够获得CAR T疗法的国家。在该国，接受复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗的患者是首批可以获得这种疗法的群体之一。这一疗法解决了患者面临的关键未满足需求，因为复发或难治性患者的有效治疗选择有限且生存率较低。通过提供CAR T疗法，巴西为原本需要接受姑息治疗或疾病迅速进展的患者提供了潜在的治愈机会。

巴西关于患者获得CAR T疗法的监管审批环境经历了快速发展，国际卫生权威机构批准的产品数量不断增加。尽管巴西在制定CAR T疗法监管框架方面已取得初步成功，但全面推广仍面临挑战。该疗法高度复杂的制造过程需要专门的基础设施、训练有素的人员以及严格的质量控制，这在资源受限的环境中（如巴西）构成了重大障碍。仅制造成本就估计每名患者约50万美元，还不包括治疗管理、住院和治疗相关不良事件的其他费用。国际经验表明，协同治理模式对于应对CAR T疗法所涉及的监管、物流和财务复杂性至关重要。本报告旨在全面分析CAR T疗法对巴西血液系统疾病患者的价值，结合不同利益相关者的观点和基于证据的推荐，以指导政策决策和推动该疗法在巴西及其他资源有限地区的可持续发展。

2. 材料与方法
2025年7月，美洲健康基金会组织了一次为期三天的专家小组会议，探讨巴西CAR T细胞疗法的障碍。小组成员来自临床血液学-肿瘤学、监管科学、公共卫生政策、患者权益和医疗技术等多个领域，并根据他们在各自领域的领导地位进行选拔。会议前在PubMed上进行了文献搜索，以确保讨论基于实证。搜索词包括：
- 巴西的CAR-T治疗（“chimeric antigen receptor” OR “CAR-T” OR “CAR-T-cell”）
- 治疗的可及性和可用性（“chimeric antigen receptor” OR “CAR-T” OR “access” OR “availability”）
- 报销和经济问题（“chimeric antigen receptor” OR “CAR-T” OR “reimbursement” OR “cost-effectiveness”）
- 监管、法律和政策空白（“chimeric antigen receptor” OR “CAR-T” OR “regulation” OR “policy”）
- 机构准备情况和制造能力（“chimeric antigen receptor” OR “CAR-T” OR “manufacturing”）
- 患者影响和结果（“chimeric antigen receptor” OR “CAR-T” OR “patient outcomes”）
- 实施和利益相关者视角（“chimeric antigen receptor” OR “CAR-T” OR “implementation”）

会议分为六个主题环节，每个环节都围绕预设的问题展开讨论：
- CAR T细胞疗法的现状及不同技术特点
- 巴西CAR T细胞疗法的可及性和普及情况
- 患者治疗效果的实证
- 阻碍CAR T细胞疗法引入或推广的机构、法律和监管障碍
- 为在适当临床时机改善CAR T细胞疗法可及性的可行建议

会议前，每位小组成员都被分配了一个研究主题，并需撰写一篇简短论文。所有论文在会议前分发。小组通过三天时间讨论这些论文，分享个人经验和额外证据，并完善论文内容。本手稿是团队合作的结果，讨论由美洲健康基金会工作人员协调。所有作者对论文内容达成一致。

3. 结果
3.1 CAR T细胞疗法：疗效、持久性和患者福祉的证据
2023年，巴西估计有约23,000例新发非霍奇金淋巴瘤（NHL）和白血病病例，其中大多数源于B淋巴细胞。由于CD19表面抗原仅在B细胞系中表达，因此它是免疫治疗的理想靶点。抗CD19 CAR T细胞疗法在治疗复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤（如NHL和ALL）方面取得了突破性进展。目前，三种抗CD19 CAR T产品已获巴西批准上市。

CAR T细胞通过将CARs插入T细胞表面进行人工改造，使其能够靶向肿瘤细胞。CAR对目标细胞抗原的识别不受人类白细胞抗原（HLA）限制的影响。CARs包含细胞外抗体衍生识别结构域和细胞内信号传导结构域，结合了受体和共刺激信号。第二代CARs加入了CD28或4-1BB等共刺激结构域，增强了T细胞的持久性和临床疗效。例如，tisagenlecleucel（tisa-cel）基于ELIANA研究于2017年获得FDA批准，用于25岁及以下复发/难治性B-ALL儿童和年轻人的治疗，3个月内完全缓解率为81%，12个月无病生存率为59%，12个月总生存率为76%。长期随访数据显示，55%的完全缓解患者在24个月时仍处于缓解状态。Brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）于2021年获批准用于成人复发/难治性B-ALL患者，其疗效基于ZUMA-3研究，显示完全缓解率为83%。然而，其高昂的定价给医生和患者带来了负担。

在不同类型的血液系统疾病中，CAR T疗法的表现各不相同。特别是在复发/难治性DLBCL中，axi-cel表现出显著疗效。ZUMA-1研究显示其总体响应率为82%，完全缓解率为58%，5年生存率为42.6%。真实世界数据证实了其疗效和安全性。此外，最近批准的liso-cel在复发/难治性NHL治疗中也显示出良好效果。

在DLBCL治疗中，axi-cel与tisa-cel进行了直接比较，结果显示axi-cel的疗效更高，但副作用更明显。在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中，meta分析显示axi-cel的总体响应率和完全缓解率分别为80.4%和60.3%，1年无病生存率为46.6%，而tisa-cel分别为66.0%和42.1%。与axi-cel相比，liso-cel的CRS（严重细胞因子释放综合征）和3级以上急性神经毒性发生率更高。尽管如此，liso-cel在JULIET研究中也显示出良好效果。

除了DLBCL和ALL，抗CD19 CAR T细胞还获批用于其他疾病。例如，在 mantle cell淋巴瘤（MCL）中，brexucel于2020年获批准；在滤泡性淋巴瘤和高级别B细胞NHL中，axi-cel也显示出疗效。随着临床试验结果和真实世界证据的积累，复发/难治性DLBCL的管理指南发生了变化。美国国家综合癌症网络（NCCN）建议在选择axi-cel和tisa-cel时考虑疗效与毒性的平衡。国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）强调选择CAR T细胞产品时应考虑中心经验和患者个体差异。选择CAR T疗法时需考虑疗效与毒性的平衡，通常axi-cel在DLBCL中的疗效更高，但毒性也更大。然而，随着对CAR T细胞疗法（CRS）和细胞因子释放综合征（ICANS）的认识和管理的进步，以及对合并症患者或老年患者使用axi-cel治疗的充分安全数据的出现，axi-cel已成为全球处方量最大的CAR T细胞产品（21, 25, 29, 32, 33）。2022年，巴西的ANVISA批准了Yescarta（axicabtagene ciloleucel）用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者。这四种产品在各自的适应症中均显示出显著的治疗效果，但也伴随着相关的毒性反应，主要是细胞因子释放综合征（CRS）和急性神经毒性（ICANS）。随着标准化分级系统和治疗算法的发展，这些毒性的管理已经得到了改善（34）。

3.2 在巴西的公共和私人医疗系统中获得CAR T细胞疗法
巴西国家卫生监督机构（ANVISA）对CAR T细胞疗法的批准表明其符合严格的安全性和有效性标准，为这些疗法纳入国家医疗体系创造了条件。然而，报销环境仍然存在碎片化，公共资助的统一医疗体系（Sistema único de Saúde, SUS）与私人保险市场之间存在显著差异。2020年至2024年间，巴西有104名患者接受了CAR T细胞疗法，平均年龄为56岁（范围4-83岁），主要针对非霍奇金淋巴瘤（72%）、急性淋巴细胞白血病（ALL）（22%）和多发性骨髓瘤（4%）（4）。2024年的一份报告强调了CAR T细胞疗法在巴西的早期应用，并突出了SBTMO/CIBMTR注册处在监测活动、评估结果和支持法规遵从性方面的作用（35）。

根据巴西当前的监管框架，任何符合所需安全和合规标准的机构都有资格获得CAR T细胞疗法的认证，从而加强了公平获取的原则。然而，由于多种挑战，这一框架尚未显著改善患者的获取途径。由于获取CAR T细胞疗法的困难，全国范围内的治疗时间平均仍需100至150天。在私营部门，由于国家私人健康保险和计划监管机构（ANS）维护的强制覆盖名单中未包含CAR T细胞疗法，获取途径更加复杂（36）。因此，费用通常通过更高的保费、共付额和免赔额由保险公司和患者共同承担。这种经济负担经常导致保险公司拒绝承保，迫使患者寻求法律途径来保障治疗。预计这些创新疗法将逐渐被纳入保险计划，可能需要特定的授权流程和可能的创新报销模式（37, 38）。

巴西国家补充健康机构（ANS）维护的“Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde”（覆盖程序列表）的一项关键改革允许纳入具有临床益处的疗法，这取决于巴西卫生技术评估（HTA）机构、巴西统一医疗体系卫生技术采纳国家委员会（CONITEC）或至少一个国际HTA机构的推荐（图1）。这一政策转变强调了基于证据的医学和HTA在确定先进疗法覆盖资格方面的作用。通过促进监管协调和综合评估框架的倡议，使国家HTA流程与全球标准保持一致，旨在加速基因和细胞疗法的市场进入，同时保持临床和经济评估的严格性。根据联邦法律9.656/98，巴西的私人健康保险公司依法必须为ANS规定的福利包中的治疗提供覆盖。然而，Wang等人发现，当保险公司以“不在列表上”为由拒绝治疗时，96%的情况下法院会支持患者（39），表明此类拒绝常常与法定覆盖框架和现有法律判例相冲突（39）。此外，2022年第14.454号法律进一步强化了这一立场，允许在特定证据标准下为未列入名单的技术提供覆盖，表明持续拒绝授权CAR T细胞疗法可能构成对现有法律和监管义务的违反（39）。

图1：通过司法途径获得CAR T细胞疗法的步骤

尽管巴西的监管框架强调通过确保任何符合标准的机构都有资格提供治疗来实现公平获取，但实际上，运营限制限制了能够提供治疗的中心数量。目前，只有少数机构拥有安全实施CAR T细胞疗法所需的认证和基础设施。制造商必须对每个机构进行验证，以确保其遵守全球安全协议（3.3）。

3.3 提高CAR T细胞疗法在巴西的可及性：从国家倡议到司法杠杆
司法行动、监管改革和本地生物制造投资的结合正在推动巴西扩大CAR T细胞疗法的获取途径。根据巴西宪法，健康被认定为基本权利，诉讼是患者和倡导团体为争取获得昂贵疗法的关键工具。最高法院（STF）经常作出有利于患者的裁决，要求提供原本无法获得的治疗。这一强有力的司法先例对CAR T细胞疗法尤为重要，因为患者和民间社会组织越来越多地诉诸法院，要求及时和公平地获得这些救命干预措施。

同时，新的报销模式也在考虑中，以使CAR T细胞疗法在经济上可持续发展。基于结果的协议将支付与可测量的结果（如生存期或长期反应）挂钩，反映了向基于价值的医疗融资的更广泛转变。虽然这些协议在理论上促进了效率和风险分担，但在巴西的采用受到了行政障碍、分散的健康数据系统以及缺乏追溯性支付调整机制的阻碍。为了克服这些障碍，包括与明确、可验证的结果相关的捆绑支付在内的简化方法正成为更实际的选择。与此同时，投资于数字基础设施以跟踪患者结果有助于生成实际证据，从而加强未来的HTA、价格谈判和覆盖政策（40）。

除了法律和监管创新外，巴西还在积极培养国内制造能力，以应对商业可用CAR T产品的成本问题（图2）。其中一个最重要的努力是Oswaldo Cruz基金会（Fiocruz）与美国非营利组织Caring Cross的合作，旨在建立国家级的CAR T细胞和基因疗法生产能力。最初的重点是白血病和淋巴瘤疗法，目标是免费向患者提供治疗，并由公共医疗体系（Sistema único de Saúde, SUS）每剂报销约35,000美元（41）。

图2：具备CAR T产品管理或产品管理和细胞处理能力的中心地图

这项倡议得到了费城儿童医院（CHOP）（41）与巴西国家癌症研究所（INCA）的战略合作伙伴关系的支持，该合作得到了巴西卫生部的支持。该项目旨在建立一个自动化的CAR T细胞制造设施，专门为儿科肿瘤患者提供治疗，目标是以全球市场成本的一小部分提供高质量细胞疗法。除了这些国际合作伙伴关系外，巴西还通过领导机构如圣保罗大学Ribeir?o Preto的细胞疗法中心（CTC）和Butantan研究所（图2）推进国内研究议程。这些机构在公共研究资金的支持下，已经开始针对本地开发的CAR T构建物进行临床试验。2024年，巴西启动了首个由公共资金支持的针对难治性DLBCL的CAR T细胞疗法的1/2期临床试验，计划在Hospital das Clínicas网络的三个地点招募最多81名参与者。另一种方法是降低成本的研究举措，通过在巴西本地制造。此类举措可以降低生产成本，并最终实现全国范围内的整合，提高可负担性、可扩展性和整个肿瘤护理连续性的公平获取（42）。这些投资表明巴西致力于建立一个符合全球安全标准和国家卫生优先事项的负担得起的CAR T生产区域中心。

3.4 从全球CAR T细胞疗法整合中汲取的教训
CAR T细胞疗法的全球整合揭示了共同的监管、基础设施和财务挑战。各国采取了不同的策略来弥合研究与临床应用之间的转化差距。在美国，FDA最初因CAR T的严重毒性（如CRS）而实施了风险评估和缓解策略（REMS），但最近取消了这些要求以减少获取障碍（43）。德国采用分散式的HTA系统，具有灵活的预算和支付方与提供者之间的紧密协调。法国的临时使用（TAU）计划在正式市场授权之前允许有条件的使用，为巴西提供了一个潜在的可适应模型。西班牙和日本在认证中心集中管理CAR T细胞疗法，并投资于国家注册系统以进行纵向结果跟踪。英国通过管理访问协议将CAR T细胞疗法纳入国家医疗服务体系，将报销与实际结果联系起来，并应用灵活的成本效益阈值（表2）（44）。

表2：各国法规路径、覆盖策略和支付/HTA模式

| 国家 | 监管路径 | 覆盖策略 | 杰出中心 | 支付/HTA模式 |
|-------------|----------------|------------------------------|----------------------------------|--------------------------------------|
| 巴西 | FDA批准，最初有REMS要求（最近取消）（43） | 私人和公共保险公司提供CMS覆盖 | 经认证的中心接受REMS培训 | 基于结果的报销，通过CMS和私人支付者 |
| | | | | |
| | 简化的ANVISA流程，带有风险管理和认证要求 | | |
| 德国 | 分散式评估，快速整合 | 通过SHI覆盖，具有区域灵活性 | 强大的制药商-提供者协调 | 协商定价模型，早期效益评估 |
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| 法国 | 市场授权前的TAU | 国家健康保险覆盖 | 杰出中心参与TAU研究 | TAU相关的数据收集和定价模型 |
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| | 预授权访问机制，带有数据报告 | | |
| 西班牙 | 集中式批准，带有注册跟踪 | 在选定的医院中进行公共覆盖 | 专门认证的中心 | 长期国家注册和协商价格 |
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| | 建立国家CAR T注册并认证中心 | 条件性早期批准，带有市场后监测 | 国家健康保险，带有结果监控 | |
| 英国 | 条件性早期批准，带有市场后监督 | 国家健康保险覆盖 | 指定医院 | 报酬与结果相关 |

对于巴西而言，借鉴这些国际模式的要素至关重要。ANVISA正在推进监管现代化，巴西药品市场监管委员会（CMED）也启动了公开咨询期，以建立新的程序或修订产生CAR T产品价格的规则。民间社会团体和患者组织呼吁建立一个全面透明的监管框架，包括从临床开发到输注后监测的整个生命周期管理，以减少司法化并确保公平获取（45）。

还需要制定国家临床指南，特别是为了标准化对治疗相关毒性（如CRS和ICANS）的管理，这些仍然是主要的发病率原因（46）。尽管有一些杰出的中心，但巴西的交付基础设施仍然不足。CAR T细胞疗法不仅需要训练有素的多学科团队和专门单位，还需要协调的转诊系统。为了最大化临床和经济价值，巴西必须实施专注于诊断准确性和患者选择的全国性协议。要求认证中心报告生存率和毒性等结果，可以创建一个基于结果的反馈循环，推动质量改进和成本效率。基于绩效的报销模型，例如在拉丁美洲为脊髓性肌萎缩症疗法试行的基于结果的合同，为改善获取提供了有希望的路径，并可能将CAR T细胞疗法纳入巴西的公共医疗体系。最后，将患者倡导组织纳入正式治理，如最近将民间社会纳入CONITEC的立法授权所示，增强了合法性，并使卫生技术政策与患者优先事项保持一致（47）。私人市场可以通过在纳入公共体系之前试点新的支付和交付模式来推动创新和能力建设。其灵活性允许更快地采用基于结果的合同和先进的基础设施，生成实际证据，为国家政策和报销标准提供信息。通过利用私人投资和运营效率，巴西可以加速CAR T细胞疗法的规模扩展，同时降低公共部门的财务风险。

4. 讨论
巴西CAR T细胞疗法的有限和不平等获取导致了显著的临床和伦理后果，特别是对于患有快速进展性血液系统恶性肿瘤的患者。唯一已发表的全国性数据集（《Journal Bone Marrow Transplant Cell》，2023年）报告了接受CAR T治疗患者的结果，但遗漏了那些从未接受治疗的符合条件的患者。这种排除行为掩盖了护理服务中的一个关键漏洞：许多患者在等待CAR T治疗期间病情恶化或死亡，而这些事件并未被传统的疗效评估指标所记录。这些遗漏现象反映了护理公平性和及时干预方面的系统性失败。全球真实世界的证据进一步凸显了这些延迟的严重性。Rejeski等人报告称，超过20%的转诊患者最终未能接受治疗，主要是由于在等待CAR T治疗期间病情进展。在巴西，由于地区间的医疗基础设施差异、转诊途径不统一以及缺乏整合的临床护理服务机制，这种延迟的影响更加显著。综合来看，这些结构性障碍限制了早期干预的实施，而早期干预特别是在肿瘤负荷较低且患者身体状况良好的情况下尤为重要。

CAR T治疗的全国推广还受到监管和制度碎片化的限制。尽管最近的政策（包括第14.874/2024号法律以及ANVISA的RDCs 505/2021、836/2023和IN 270/2023）为临床试验、产品注册和生产提供了法律基础，但巴西仍缺乏关于患者获取、定价、报销和先进疗法公共覆盖的全面立法框架。这种监管真空阻碍了长期规划，并抑制了对该领域的投资。此外，诸如Sindusfarma对ANS技术说明第3/2023号的司法挑战等事件，凸显了巴西卫生政策日益法制化的趋势，这源于保险公司试图逃避支付患者应享有的治疗费用。

从系统层面来看，尽管患者有需求且临床医生也给予支持，巴西大规模实施CAR T治疗的准备程度仍然较低。虽然全国范围内存在一些优秀的医疗中心，但整个卫生系统缺乏国家层面部署所需的基础设施、融资模式和跨部门协调。社区血液科医生向CAR T治疗中心转诊的比例也历来较低。缺乏一个包括联邦和州卫生部门、监管机构、行业利益相关者、支付方以及患者权益组织在内的协调一致的实施方案，进一步阻碍了进展。

对于巴西而言，CAR T复杂的供应链、监管依赖性以及需要对患者进行实时监测的需求尤为重要，因为该国的制度碎片化和实施基础设施的差距要求对系统能力和政策一致性进行更为细致的评估。巴西面临的多重挑战阻碍了患者公平获得CAR T治疗的进程，这些问题涉及法律和监管的不确定性、基础设施、经济、医学教育以及治理方面的限制。解决这些差距不仅对于减少可预防的死亡率至关重要，也有助于确保CAR T疗法在正义、可持续性和全民健康覆盖的框架内发挥其变革潜力。

**结论：**
CAR T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中代表了范式的转变，具有显著的临床疗效和持久的疗效反应。然而，要成功将其整合到巴西的卫生系统中，必须克服与监管、基础设施、融资和公平获取相关的重大障碍。尽管巴西在监管批准、司法努力以及本地生产方面的初步进展方面已经取得了显著成果，但在国家治疗方案、报销机制和临床基础设施方面仍存在系统性差距。借鉴全球实施模式，巴西现在需要制定一个协调一致的跨部门战略，包括以患者为中心的治理机制、适应性监管措施和基于价值的报销体系，以确保CAR T疗法在公平和普遍的医疗框架内实现其变革潜力（见表3）。

**表3：**
| 建议 | 负责方 | 预期影响 | 时间表 |
| --- | --- | --- | --- |
| 制定并维护CAR T治疗的迭代性国家临床指南（根据证据更新） | 医学协会、公共和私人支付方 | 确定治疗适应症、禁忌症、治疗方案、毒性管理及随访措施。临时性的国家指南将便于根据经验积累和新证据及时进行调整 | 短期 |
| 为多学科团队（如医学、护理、药学）提供持续的技术培训 | 培训机构、医院、产业界 | 根据最佳临床实践，为参与CAR T治疗的医疗、护理、制药等专业团队提供强化培训 | 中期 |
| 建立并维护符合条件的患者和治疗患者的国家数据库 | 卫生部、学术机构、支付方 | 该数据库对于监测长期疗效、收集成本效益分析数据以及评估15年治疗期间的安全性和有效性（包括真实世界证据）至关重要 | 中期 |
| 组建包含民间社会代表的特别工作组 | 政府、研究机构、患者组织 | 协调各方努力，制定指南并满足患者需求 | 短期 |
| 简化和明确报销模式（公共和私人系统） | 卫生部、ANS、支付方 | 减少治疗等待时间，促进财务可持续性 | 长期 |
| 促进公私合作伙伴关系，扩大生产能力 | 政府、生物技术产业 | 扩大本地生产能力，缩短治疗流程时间，提高自主性和成本控制能力 | 长期 |
| 将CAR T疗法纳入国家癌症治疗计划和罕见病策略 | 政府、监管机构（CONITEC、ANS） | 将CAR T作为更广泛的国家政策框架的一部分，优化战略资源分配 | 长期 |

**优先建议和“快速成效”措施：**
- ANS（私人健康保险计划的国家监管机构）和CONITEC（国家卫生技术整合委员会）应优先推动这些措施的实施，以确保巴西患者能够获得CAR T治疗。