患有神经性厌食症的青春期女孩的骨矿物质密度和骨转换：一项为期3年的回顾性队列研究

《Frontiers in Endocrinology》：Bone mineral density and bone turnover in adolescent girls with anorexia nervosa: a 3-year retrospective cohort study

　　**摘要**

**背景**：患有神经性厌食症（AN）的青春期女孩由于长期营养不良、性腺功能减退和内分泌紊乱，存在骨矿物质密度（BMD）降低的高风险。针对这一人群的纵向研究，整合了密度测量、激素和生化标志物的研究仍然有限。

**目的**：回顾性评估患AN的青春期女孩在三年期间的骨代谢情况，包括评估BMD、骨转换标志物以及激素和生化参数。

**方法**：对36名患AN的青春期女孩进行了长达三年的随访。每年使用双能X射线吸收测定法（DXA）测量腰椎BMD（Z分数）。评估了骨转换标志物（骨钙素、CTX）、激素参数（雌二醇、IGF-1、LH、FSH、皮质醇、PTH）和钙代谢。分析了这些指标与临床特征和治疗状态之间的关联。

**结果**：骨密度下降最明显的是在患病的前12至24个月内，但在36个月时部分恢复。激素治疗结合钙和维生素D补充与更为良好的骨密度变化趋势相关。较高的BMI（用于相关性分析）与更良好的激素谱（包括IGF-1、雌二醇和LH）相关，但与BMD Z分数的变化无关。这些发现表明，在体重恢复期间，骨骼变化可能滞后于内分泌功能的恢复。骨形成标志物增加，而骨吸收标志物减少。较高的基线钙参数与骨密度的变化相关，可能反映了骨吸收。

**结论**：患AN的青春期女孩的骨恢复不仅取决于体重的恢复，还取决于内分泌功能的正常化。营养康复对骨骼的影响似乎是通过激素恢复来实现的，而骨骼改善可能会滞后。监测骨转换标志物和钙稳态可能提供额外的临床洞察。

**1. 引言**
神经性厌食症（AN）是一种严重的饮食失调疾病，其特征是故意限制食物摄入，导致显著的体重减轻。患者对体重增加有强烈的恐惧，并对体型和体重有扭曲的感知，这加剧了病理性的饮食行为（1）。这种疾病主要影响女性，通常在青春期或成年早期出现（2）。最近的研究表明，患有AN的人经常经历较高的学业和家庭压力、更高的精神活性物质使用率以及更多的自我破坏行为，凸显了该疾病相关的复杂心理负担（3）。近年来，AN的诊断数量有所增加，尤其是在青少年和年轻女性中，这可能是由于早期发现和诊断标准的修订，例如DSM-5-TR中引入的修订（4）。全球荟萃分析估计儿童和青少年的AN患病率约为0.6%（5）。该疾病与高死亡率（SMR ≈ 5.3）相关，这是由于慢性营养不良以及医疗和心理并发症（6）。AN最严重的长期后果之一是骨质疏松症的发展（7）。在儿童人群中，骨质疏松症不仅通过骨矿物质密度（BMD）测量来评估，还通过评估骨发育动态和骨年龄来评估。当代对儿童骨质疏松症的定义（ISCD）要求存在椎体压缩性骨折（与高能量创伤或恶性肿瘤无关），不依赖于BMD，或者BMD/BMAD（骨矿物质表观密度）Z分数≤-2.0 SD，并伴有临床上显著的骨折史，而不仅仅是依赖密度测量（8）。在因AN等继发性原因导致骨丢失的青少年中，Z分数≤-2.0可能表明骨质疏松症和骨折的风险增加。

**2. 骨代谢的评估**
骨代谢的评估超出了密度测量的范围。生化骨转换标志物（BTMs）提供了关于骨形成和吸收之间平衡的见解，间接反映了成骨细胞和破骨细胞的活性（9）。经典的骨形成标志物包括骨钙素（OC）、I型前胶原N端前肽（P1NP）和骨特异性碱性磷酸酶（ALP），而骨吸收标志物包括I型胶原的C端和N端端肽（CTX、NTX）和吡啶啶啉（PYD、DPD）（10）。新兴的标志物，如骨保护蛋白（OPG）、RANKL（核因子κB受体激活剂配体）、硬骨素和Dkk-1（Dickkopf相关蛋白1），提供了关于控制骨形成和吸收的调节机制的额外见解（11, 12）。尽管OC和CTX仍然是监测骨代谢早期变化的基础BTMs，但这些标志物继续为患有AN的青春期女孩的骨骼健康提供有价值的临床和研究信息（13）。在AN患者中，慢性能量缺乏、营养不良和继发性性腺功能减退抑制了成骨细胞的活动，同时维持或增强了骨吸收（14）。因此，评估BTMs不仅是一种诊断工具，也是一种预后指标，有助于监测骨质疏松症的风险和治疗效果。骨代谢的紊乱仍然是AN青少年患者的一个主要临床问题（7, 14）。

**3. 材料与方法**
3.1 **研究队列**
这项回顾性研究包括了36名被诊断为AN的青春期女孩。参与者的年龄范围从11岁10个月到20岁3个月（平均15.3岁），病程范围从2到42个月（平均12.0个月）。基线时，一名女孩有月经，八名女孩尚未经历初潮，27名女孩有持续3至36个月的继发性闭经（平均11.1个月）。根据WHO生长标准，年龄别BMI Z分数（zBMI）的范围是从-3.59到+1.08（平均-1.56）。随访期从12到36个月（平均34.7个月），有33名女孩完成了为期三年的观察。三名参与者在体重恢复正常后停止了临床随访（表1）。

**4. 结果**
在患病的前12至24个月内，骨密度下降最为明显，但在36个月时部分恢复。激素治疗结合钙和维生素D补充与更良好的骨密度变化趋势相关。较高的BMI（用于相关性分析）与更良好的激素谱（包括IGF-1、雌二醇和LH）相关，但与BMD Z分数的变化无关。这些发现表明，早期的骨骼变化可能滞后于内分泌功能的恢复。骨形成标志物增加，而骨吸收标志物减少。较高的基线钙参数与骨密度的变化相关，可能反映了骨吸收。

**5. 结论**
患AN的青春期女孩的骨恢复不仅取决于体重的恢复，还取决于内分泌功能的正常化。营养康复对骨骼的影响似乎是通过激素恢复来实现的，而骨骼改善可能会滞后。监测骨转换标志物和钙稳态可能提供额外的临床洞察。

**6. 伦理声明**
本研究是回顾性的，并得到了雅盖隆大学生物伦理委员会的批准（KBET/149/B/2000），符合《赫尔辛基宣言》的规定。在随访结束时，在完成观察的33名女孩中，中位zBMI为-0.7，范围从-1.92到+1.3。图1显示了神经性厌食症 adolescent girls 在治疗前后的BMI与年龄的Z分数（zBMI）的变化。尽管zBMI有所改善，但BMI（用于相关性分析）与腰椎骨密度（BMD）Z分数之间没有观察到直接关联（p > 0.05）。

3.2 骨矿物质密度（Z分数）在基线和3年随访期间的变化
研究组的初始腰椎骨密度测量显示骨矿物质密度降低，中位Z分数为-1.2标准差。经过一年的观察和治疗后，Z分数显著下降（-2.4标准差，p < 0.05）。在24个月时，中位Z分数为-2.1标准差；而在36个月时，在完成随访的33名患者中，中位Z分数恢复到-1.2标准差，与12个月和24个月的测量结果相比有显著增加（p < 0.05）（表2，图2）。

表2 时间（月）总体Z分数，中位数（范围）
Ia：正常
Ib：中度降低
Ic：重度降低
0-1.2（-4.3 – 2.0）
0.50（-1 – 2.0）
-1.40（-1.7 – -1.1）
-2.65（-4.3 – -2.2）
12-2.4（-3.6 – 1.4）
-0.25（-2.7 – 1.4）
-2.20（-2.5 – -0.5）
-2.90（-3.6 – -2.5）
24-2.1（-3.4 – 0.3）
-0.90（-2.7 – 0.3）
-2.05（-2.8 – -1.9）
-2.60（-3.4 – -1.2）
36-1.2（-3.6 – 1.8）
-0.20（-2.2 – 1.8）
-1.70（-2.6 – -0.1）
-2.20（-3.6 – -0.9）
Δ Z分数
–Ia：-0.48（-2.32 – 0.50）
Ib：-0.30（-0.9 – 1.4）
Ic：0.60（-0.6 – 1.8）

在整体AN队列中以及根据基线骨密度亚组（Ia：正常，> -1标准差，N = 16；Ib：中度降低，-1至-2标准差，N = 8；Ic：重度降低，< -2标准差，N = 12）随时间变化的腰椎Z分数。Δ Z分数表示从基线到36个月的变化差异。亚组间的差异具有统计学意义（Kruskal-Wallis检验，p = 0.0031；Ia vs Ic，p = 0.001）。由于亚组规模较小，结果应视为描述性分析。

图2 显示了3年随访期间神经性厌食症 adolescent girls 的腰椎Z分数的纵向变化。不同时间点之间存在显著差异（0个月 vs 12个月、12个月 vs 36个月、24个月 vs 36个月，p < 0.05）。

3.3 亚组Ia–Ic（基线Z分数和纵向变化）
在所有亚组中，1年和2年随访后Z分数最低。在亚组Ia中，Z分数在前两年下降，第三年后略有回升，但未达到基线水平。在亚组Ib中，Z分数最初下降，到第三年仅部分恢复。在亚组Ic中，Z分数在3年内稳步提高，尽管随访结束时的中位数值仍表明骨量减少（表2）。总体而言，在初始骨量减少的女孩（Ib和Ic）中，Z分数主要在第一年后下降，随后逐渐改善。相比之下，初始骨量正常的女孩（Ia）在前两年Z分数下降，只有在第三年后才有轻微恢复。由于亚组规模较小，Ia和Ic之间的统计显著差异（p = 0.001）应谨慎解读。

3.4 治疗亚组IIa vs IIb（基线和纵向DXA Z分数结果）
比较不同治疗组，IIa组（未接受钙、维生素D3或周期性雌激素-孕酮治疗，N = 16）在3年随访期间Z分数下降，而IIb组（接受药物治疗，N = 20）的Z分数变化较为稳定或有所改善。重要的是，两组在基线时存在显著差异，IIb组的初始Z分数明显较低，继发性闭经持续时间较长，反映了更严重的疾病状况。不同组之间的Z分数变化具有统计学意义（Mann-Whitney U检验，p < 0.01）。由于亚组规模较小，这些结果应作为描述性分析。

3.5 基线时的相关性
在研究开始时，Z分数与继发性闭经的持续时间呈负相关，表明闭经时间越长，骨量越低（表4，图4）。Z分数与BMI之间没有观察到显著关联（用于相关性分析）。

表4
类别 变量 N p
Hormonal and metabolic parameters
Estradiol & BMI 36 0.634 < 0.001
Estradiol & FSH 36 0.533 0.001
Estradiol & LH 36 0.359 0.034
IGF-1 & BMI 36 0.542 0.001
IGF-1 & FSH 36 0.435 0.010
IGF-1 & LH 36 0.571 < 0.001
24-h urinary cortisol & IGF-1 36 -0.614 < 0.001
24-h urinary cortisol & FSH 36 -0.475 0.009
Serum CrossLaps (CTX) & serum cortisol 32 0.367 0.042
Serum CrossLaps (CTX) & 24-h urinary cortisol 32 -0.527 0.005

骨转换标志物
Serum CrossLaps (CTX) & IGF-1 32 -0.351 0.049
Serum CrossLaps (CTX) & LH 32 -0.456 0.009
Serum CrossLaps (CTX) & FSH 32 -0.474 0.006
N-Mid osteocalcin & IGF-1 32 0.378 < 0.001
N-Mid osteocalcin & estradiol 32 0.194 0.027
N-Mid osteocalcin & ALP 32 0.367 < 0.001
N-Mid osteocalcin & urinary cortisol 32 -0.295 0.002
N-Mid osteocalcin & urinary calcium-to-creatinine 32 -0.212 0.022

钙和磷酸盐代谢
ALP & serum calcium 36 0.494 0.003
ALP & urinary calcium 34 -0.505 0.010
ALP & urinary calcium-to-creatinine 34 -0.672 < 0.001

临床参数
继发性闭经的持续时间 & urinary calcium 27 0.439 0.046
继发性闭经的持续时间 & Z-score 27 -0.473 0.012

基线时临床、激素和生化参数之间的相关性。Spearman相关性系数已给出。未对多重比较进行校正；结果应视为探索性分析。

图4 研究开始时神经性厌食症女孩的腰椎Z分数与继发性闭经持续时间之间的关系（p = 0.01）。总血清钙和尿钙与肌酸酐比值均与Z分数显著相关：血清钙水平较高与Z分数较低相关，而尿钙排泄量较高则呈正相关。这些发现可能反映了骨吸收增加，而不是钙代谢的直接紊乱。合成激素如雌二醇和IGF-1与BMI呈正相关。IGF-1和LH也显示出正相关。相比之下，24小时尿皮质醇与IGF-1和FSH呈负相关。

在基线时，当体重 deficit 最大时，骨转换标志物（BTMs）与健康对照组相比发生了显著变化。血清CrossLaps（骨吸收标志物）升高，而N-Mid Osteocalcin（骨形成标志物）显著降低。神经性厌食症女孩的N-Mid Osteocalcin中位数明显低于健康对照组，表明在最大体重 deficit 时骨形成受到严重抑制（表5）。

表5
变量 N p
Z-score & serum calcium 36 -0.504 0.002
Δ Z-score & serum calcium 33 0.366 0.035
Δ Z-score & urinary calcium-to-creatinine 32 0.374 0.034
IGF-1 & BMI 36 0.401 < 0.001
Estradiol & BMI 36 0.246 0.001
IGF-1 & N-Mid osteocalcin 32 0.378 < 0.001
IGF-1 & CrossLaps (CTX) 32 -0.351 0.049
Estradiol & N-Mid osteocalcin 32 0.194 0.027
ALP & serum calcium 36 0.494 0.003
ALP & urinary calcium-to-creatinine 34 -0.672 < 0.001

表6 时间（月）N-Mid osteocalcin（ng/mL），平均值 ± 标准差
CTX（pg/mL），平均值 ± 标准差
N0 22.33 ± 14.01
17 17.107 79
27 25.40 ± 54
26 29.71 ± 24.13
18 26.29 79
9 28.48 ± 45
19 28.49 ± 34.74
27 27.30 ± 51
17 17.06 ± 38
24 37.85 ± 35.99
26 27.90 ± 40
19 19.54 ± 40
18 38.49 ± 34.74

表6 3年随访期间临床、激素和生化参数之间的相关性。由于重复测量，结果应视为探索性分析。未对多重比较进行校正。CrossLaps与血清皮质醇呈正相关，与尿皮质醇呈负相关；N-Mid Osteocalcin与IGF-1、雌二醇和ALKP呈正相关，反映了激素状态与骨转换之间的相互作用。这些发现可能反映了高皮质醇血症在应对慢性能量缺乏时的适应性作用，但会对骨代谢产生不利影响。

在基线时，神经性厌食症女孩的总血清钙与Z分数显著负相关（r = -0.504，p = 0.002），表明血清钙水平较高与更严重的骨丢失相关（图5）。

3.6 3年内的纵向变化和相关性
较高的BMI与雌二醇（r = 0.246，p = 0.001）、IGF-1（r = 0.401，p < 0.001）和LH（r = 0.267，p < 0.001）浓度增加相关，表明性腺轴和生长轴逐渐恢复。同时，BMI与上午8点的血清皮质醇（r = -0.320，p < 0.001）和24小时尿皮质醇（r = -0.215，p = 0.01）呈负相关，反映了应激轴活动的逐渐正常化。值得注意的是，在接受周期性雌激素-孕酮治疗的20名女孩中，雌二醇水平如预期上升；然而，即使考虑到激素治疗，BMI与雌二醇之间的统计相关性仍然显著。尽管随访期间BMI SDS显著增加，但BMI（用于相关性分析）与腰椎BMD Z分数之间没有显著关联，表明仅通过恢复体重并不能直接转化为年龄调整后的骨矿物质密度恢复。IGF-1在整个观察期间始终与BMI、LH、碱性磷酸酶和N-Mid Osteocalcin保持强烈相关（r = 0.378，p < 0.001），突出了营养康复期间骨合成过程的恢复。血清和尿皮质醇与IGF-1、LH和骨形成标志物呈负相关，与骨吸收标志物CrossLaps呈正相关，证实了皮质醇对骨代谢的抑制和分解代谢作用。

基线时，总血清钙与Z分数显著负相关（r = -0.504，p = 0.002），表明血清钙水平较高与更严重的骨丢失相关（图5）。

3.6 3年内的纵向变化和相关性
较高的BMI与雌二醇（r = 0.246，p = 0.001）、IGF-1（r = 0.401，p < 0.001）和LH（r = 0.267，p < 0.001）浓度增加相关，表明性腺轴和生长轴逐渐恢复。同时，BMI与早晨8点的血清皮质醇（r = -0.320，p < 0.001）和24小时尿皮质醇（r = -0.215，p = 0.01）呈负相关，反映了应激轴活动的逐渐正常化。值得注意的是，在接受周期性雌激素-孕酮治疗的20名女孩中，雌二醇水平如预期上升；然而，即使考虑了激素治疗，BMI与雌二醇之间的统计相关性仍然显著。尽管随访期间BMI SDS显著增加，但BMI（用于相关性分析）与腰椎BMD Z分数之间没有显著关联，表明仅通过恢复体重并不能直接转化为年龄调整后的骨矿物质密度恢复。IGF-1在整个观察期间始终与BMI、LH、碱性磷酸酶和N-Mid Osteocalcin保持强烈相关（r = 0.378，p < 0.001），强调了营养康复期间骨合成过程的恢复。血清和尿皮质醇与IGF-1、LH和骨形成标志物呈负相关，与骨吸收标志物CrossLaps呈正相关，证实了皮质醇对骨代谢的抑制和分解代谢作用。

表6 时间（月）N-Mid osteocalcin（ng/mL），平均值 ± 标准差
CTX（pg/mL），平均值 ± 标准差
N 22.33 ± 14.01
17 17.107 79
27 25.40 ± 54
26 29.71 ± 24.13
18 26.29 79
9 28.48 ± 45
19 28.49 ± 34.74
27 27.30 ± 51
17 17.06 ± 38
24 37.85 ± 35.99
26 27.90 ± 40
19 19.54 ± 40
18 38.49 ± 34.74
27 27.30 ± 51
17 17.06 ± 38

表6 3年随访期间临床、激素和生化参数之间的相关性。由于重复测量，结果应视为探索性分析。未对多重比较进行校正。CrossLaps与血清皮质醇呈正相关，与尿皮质醇呈负相关；N-Mid Osteocalcin与IGF-1、雌二醇和ALKP呈正相关，反映了激素状态与骨转换之间的相互作用。这些发现可能反映了高皮质醇血症在应对慢性能量缺乏时的适应作用，虽然有助于维持代谢稳态，但对骨代谢有不利影响。

基线时，总血清钙与Z分数显著负相关（r = -0.504，p = 0.002），表明血清钙水平较高与更严重的骨丢失相关（图5）。

表6 3年内的纵向变化和相关性
较高的BMI与雌二醇（r = 0.246，p = 0.001）、IGF-1（r = 0.401，p < 0.001）和LH（r = 0.267，p < 0.001）浓度增加相关，表明性腺轴骨密度（BMD）的最初快速下降可能是由于长期营养不良、性腺功能减退以及影响骨形成和骨吸收的激素紊乱共同作用的结果（16）。大量文献报道指出，在厌食症（AN）发病多年后进行的骨密度测量显示，这些患者骨密度改善的主要条件是体重恢复和月经重建；然而，即使在这种情况下，改善也往往只是部分性的。Jagielska等人对AN发病6至21年后的女性进行了骨密度研究，发现尽管临床状况有所改善，但仍有相当比例的患者骨密度较低（19）。同样，Herzog等人报告称，在初次评估后平均11.7年间，骨密度仍然持续偏低（20）。Achamrah等人对160名患者进行了为期三年的随访分析，结果显示仅靠体重增加并不能使骨密度完全恢复正常（21）。其他研究也报告称，在2至3年的随访期间，骨密度仅有所部分改善（22-26）。长期分析（覆盖长达40年的数据）表明，与普通人群相比，AN患者的骨折风险增加了约46%（23）。

对我们队列中的治疗亚组进行分析后发现，接受钙和维生素D3补充剂以及雌激素-孕酮联合治疗的女孩（IIb组）在36个月后的Z评分改善幅度大于未接受药物治疗的患者（IIa组）。然而需要强调的是，两组在基线时在Z评分、年龄和继发性闭经持续时间方面存在差异，并且治疗分配是非随机的，基于临床指征进行。由于样本量较小且缺乏随机性，IIa组和IIb组之间的差异应被视为描述性观察结果，而非治疗有效性的决定性证据。在骨密度最低且继发性闭经持续时间最长的患者中，接受激素治疗的患者确实出现了明显的骨密度改善；但由于存在混杂因素和治疗分配的非随机性，这一观察结果应谨慎解读。虽然每个队列内都可能存在一些自然波动，但观察到的变化在临床上是具有意义的，并且与特定高风险患者中药物治疗的潜在作用一致。这些结果适用于一个高度选择性的患者群体，这可能减少了心理和行为因素对骨密度的影响，但也可能限制了其对更广泛厌食症女孩群体的普遍适用性。

这些发现与先前的研究结果大体一致，那些研究表明生理性雌激素替代疗法可以有益地影响骨密度，并支持厌食症青少年的骨骼恢复，尤其是在高风险人群中（17, 27, 28）。然而，尽管最近的数据（2020-2025年）部分支持雌激素疗法和补充剂的好处，但目前仍缺乏采用完全相同组合和长期随访（36个月）的大型随机临床试验（36）。激素疗法（包括雌激素-孕酮方案）与骨密度改善相关，但由于治疗分配的非随机性和治疗时间较短，这一观察结果也应谨慎解读（27, 29）。

文献数据表明，即使BMI恢复正常且进行了营养治疗，如果性腺功能未能恢复，骨密度缺陷仍会持续存在（14, 17, 27）。总之，要完全恢复骨量，需要性腺功能的恢复和充足的营养状态；而在性腺功能减退的情况下，可能需要雌激素替代疗法。仅靠体重增加是不够的。在我们的队列中，BMI的增加与激素参数（包括IGF-1和雌二醇）的恢复相关，但与骨密度Z评分的改善并无直接关联。这些发现表明，厌食症青少年的骨骼恢复不仅取决于体重的恢复，还取决于内分泌环境的正常化，尤其是性腺功能的正常化。这一点在体重恢复的早期尤为明显，此时BMI的改善伴随着激素参数的恢复，但骨密度尚未显著提高。

我们的研究结果强调了钙代谢参数在评估厌食症青少年骨变化中的潜在重要性。在我们的队列中，基线血清钙水平与Z评分呈负相关，这可能反映了严重营养不良患者的骨吸收增加（15）。此外，基线尿钙与肌酐比值的较高水平与更大的骨密度损失和三年随访期间的骨密度改善相关。这种看似矛盾的现象可能反映了动态的骨转换过程：较高的钙水平表明基线时骨吸收增加，但也表明这些患者具有更高的骨重建活性和后续恢复的潜力。这表明，即使在参考范围内，钙值也可能反映厌食症青少年的活跃骨代谢（15, 30）。需要强调的是，这些观察结果是基于相对较小的样本得出的，由于治疗分配的非随机性，应谨慎解读。因此，钙参数可能作为疾病期间骨转换动态的额外指标，但其预测意义需要在更大规模的前瞻性研究中得到验证。

4.2 骨代谢的激素调节
激素在维持骨骼健康中起着关键作用。雌二醇与BMI、FSH和LH呈正相关，与皮质醇呈负相关；而IGF-1与BMI、LH、ALP和骨钙素呈正相关，与皮质醇呈负相关。这些发现强调了营养状态、性腺激素和IGF-1轴在调节骨代谢中的相互依赖性（25, 28）。高皮质醇血症与较低的BMI、雌二醇、IGF-1、FSH和LH相关，这与它在应对慢性能量缺乏时的适应性作用一致，但会对骨形成产生不利影响（31）。雌二醇、IGF-1、皮质醇和基线Z评分之间缺乏显著相关性，表明骨密度缺陷可能在可检测到的激素紊乱之前就已出现，或者疾病持续时间起主导作用（31-33）。这些发现共同支持这样的观点：厌食症中的骨丢失是由营养缺乏、性腺功能减退和IGF-1轴的改变共同作用的结果，而非单一激素紊乱所致。

4.3 骨转换标志物
骨转换标志物提供了额外的见解。基线时，厌食症患者的骨钙素水平明显低于健康对照组（p = 0.002），而CTX水平没有显著差异，表明骨形成受损而骨吸收相对保留（7, 13, 34-38）。在三年的随访期间，骨钙素逐渐增加，在18-24个月时达到峰值，而CTX逐渐下降，反映了骨转换的部分正常化。这些趋势支持了厌食症中的低转换率骨质疏松症模型，其特点是骨形成受损是主要缺陷（39-42）。IGF-1与骨形成标志物之间的正相关，以及皮质醇与骨形成标志物和骨密度之间的负相关，进一步强调了IGF-1缺乏和高皮质醇血症在厌食症骨丢失病理生理学中的重要性（43, 44）。

此外，基线血清钙水平和尿钙与肌酐比值与骨密度（Z评分）及24小时尿皮质醇水平显著相关。较高的尿皮质醇水平与尿钙排泄增加相关，这可能间接反映了骨吸收的增强，突显了应激轴激活对骨矿物质稳态的影响。有趣的是，尽管部分患者的血清皮质醇水平在正常范围内，我们仍观察到高钙尿，这可能反映了应激轴的活性增强，从而导致厌食症青少年骨丢失和骨吸收增加。

4.4 继发性闭经的持续时间
继发性闭经的持续时间被认为是厌食症少女骨密度较低的重要临床相关因素。这一发现强调了长期性腺功能减退在骨密度降低中的关键作用，这与先前的研究结果一致（27, 28, 32, 35, 36, 38, 41）。

4.5 该研究的贡献
本研究提供了一个为期三年的纵向观察数据集，描述了厌食症少女的骨密度、生化和激素参数及临床特征的变化。重要的是，我们的发现表明，仅靠体重恢复可能不足以实现骨骼恢复。尽管BMI的改善与激素参数的恢复相关，但它并未直接与骨密度的变化相关，这表明营养康复对骨骼的影响可能是通过内分泌正常化来实现的。此外，我们的结果强调了骨骼恢复可能滞后于 metabolic 和激素方面的改善，尤其是在体重恢复的早期阶段。另外，无论是血清还是尿钙的稳态都可能反映了骨吸收情况，并可能与厌食症青少年的骨骼恢复相关。即使在血清皮质醇水平正常的情况下，观察到的高钙尿也可能反映了相对的高皮质醇血症状态，从而导致骨丢失。

5 结论
厌食症少女的骨密度最显著下降发生在发病后的前12-24个月内，随访36个月后观察到部分恢复。基线血清钙和尿钙与肌酐比值可能反映了骨转换动态，并可能与骨密度的变化相关。内分泌调节因子在骨骼稳态中起关键作用：雌二醇和IGF-1促进成骨细胞分化和骨形成，而高皮质醇血症（无论是绝对的还是相对的）则抑制成骨细胞活性并促进骨吸收。激素疗法（包括雌激素-孕酮方案）与骨密度改善相关，但由于治疗分配的非随机性和治疗时间较短，这一观察结果应谨慎解读。骨转换标志物表明，在厌食症中骨形成受损占主导地位；要实现显著恢复，需要同时改善营养、激素和代谢状态。继发性闭经持续时间较长与厌食症少女的较低骨密度Z评分相关。早期进行骨密度测量、监测骨转换标志物以及综合管理（包括营养和激素恢复）可能有助于骨密度的恢复。BMI的改善与激素参数的恢复相关，但并未直接与骨密度相关，这表明骨骼恢复是通过内分泌正常化实现的，并且相对于代谢和激素变化滞后发生。

6 局限性
相对较小的样本量和有限的亚组数量降低了研究的统计功效，需要谨慎解读结果。尽管如此，我们的观察结果与类似队列中的先前研究结果一致，支持了其临床相关性。虽然已有针对厌食症青少年的长期研究，但很少有研究提供整合了骨密度测量、激素、生化和骨转换参数的综合性纵向数据集。这些探索性关联应被视为假设生成性的，而非确认性的，需要在更大规模的前瞻性研究中得到验证。研究的回顾性设计限制了所有时间点数据的完整性，特别是年龄别BMI-Z评分（zBMI）的计算，因此无法为所有测量值一致计算。缺乏血清维生素D浓度的直接测量限制了对其作用的全面评估。然而，所使用的补充剂量较为适中，因此不太可能是导致骨密度改善的唯一因素。

总之，我们的观察结果表明，包括营养康复、钙和维生素D补充以及雌激素-孕酮疗法在内的综合管理可能有助于厌食症少女的骨骼恢复。然而，骨密度的改善似乎主要依赖于性腺功能的恢复，包括IGF-1水平和月经功能的正常化，而BMI的恢复则起到了间接作用。