《Frontiers in Oncology》：Comparative evaluation of composite inflammatory indices for predicting prostate cancer risk and mortality: a NHANES-based study with external validation
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：背景：前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，慢性炎症参与其发生与进展。基于外周血常规参数的复合炎症指标可反映机体全身炎症与免疫状态，但其在前列腺癌风险分层和预后评估中的临床价值尚不明确。方法：研究分析了美国国家健康与营养调查（NHANES）1999-2018年的
：背景：前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，慢性炎症参与其发生与进展。基于外周血常规参数的复合炎症指标可反映机体全身炎症与免疫状态，但其在前列腺癌风险分层和预后评估中的临床价值尚不明确。方法：研究分析了美国国家健康与营养调查（NHANES）1999-2018年的数据，共纳入14,562名参与者。采用多变量logistic回归和Cox比例风险模型评估了14种复合炎症指标与前列腺癌风险和全因死亡风险之间的关联。使用广义估计方程、广义可加模型和限制性立方样条来探究关联的稳健性和非线性关系。采用Kaplan-Meier生存分析评估预后关联。此外，研究还使用了一个中国医院队列来对关键炎症指标进行外部验证，并利用机器学习模型评估了预后预测性能。结果：多种复合炎症指标与前列腺癌风险显著相关。全身免疫炎症指数（SII）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）和中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）的升高与更高的前列腺癌风险相关，而淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）、预后营养指数（PNI）、血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板（HALP）指数和单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR）的升高与风险降低相关。限制性立方样条分析表明，部分炎症指标与前列腺癌发病率和全因死亡风险之间存在潜在的非线性关系。关于预后，中性粒细胞与血小板比值（NPR）、全身炎症反应指数（SIRI）和全身炎症综合指数（AISI）升高与全因死亡风险升高相关，而C反应蛋白与白蛋白比值（CAR）、C反应蛋白与淋巴细胞比值（CLR）和炎症负荷指数（IBI）升高与预后较差相关。外部队列进一步验证了SII、PLR和NLR与不良预后之间的稳定关联。机器学习分析结果一致，支持炎症相关的血液学特征具有预后相关性。结论：多种复合炎症指标与前列腺癌风险和预后相关。其中，SII、PLR和NLR在不同人群中均显示出对不良预后的稳定预测价值。基于外周血参数的炎症指标有助于前列腺癌患者的风险分层和临床决策。
一、 研究背景、问题与目的
前列腺癌（PCa）是全球男性发病率排名第二的恶性肿瘤，是癌症相关死亡的重要原因之一。尽管早期诊断和治疗手段不断进步，其疾病负担和长期生存仍面临挑战。PCa的发生发展是一个涉及遗传易感性、代谢紊乱、生活方式和慢性炎症等多因素参与的复杂过程。其中，炎症反应在肿瘤微环境形成和肿瘤进展中的作用日益受到关注。越来越多的证据表明，全身炎症状态可作为癌症风险分层和预后评估的有价值指标，为PCa的诊断和治疗提供了新思路。
炎症是机体维持组织稳态、抵御病原体入侵的保护性免疫反应。然而，持续或失调的炎症可通过氧化应激和组织重塑等机制，诱导促肿瘤微环境，为肿瘤的发生发展创造有利条件。近年来，基于外周血常规计数和生化参数的炎症指标已被广泛用于反映机体的全身炎症和免疫状态。这些指标可分为单一参数指标和复合炎症指标，后者整合了多个参数。代表性的复合指标包括全身炎症综合指数（AISI）、C反应蛋白与白蛋白比值（CAR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、C反应蛋白与淋巴细胞比值（CLR）、血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板（HALP）评分、预后营养指数（PNI）、炎症负荷指数（IBI）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）、全身免疫炎症指数（SII）、单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、全身炎症反应指数（SIRI）、中性粒细胞与血小板比值（NPR）和血小板与白蛋白比值（PAR）。其中许多已被证实是评估全身炎症的有效标志物。由于其易于获取、无创、成本低等特点，这些指标在肿瘤学研究中被越来越多地视为实用的生物标志物。不断积累的证据表明，复合炎症指标不仅与癌症发病率相关，也与肿瘤进展、生存结局和治疗反应相关。
美国国家健康与营养调查（NHANES）是由美国疾病控制与预防中心进行的持续的、基于人群的横断面调查。它通过复杂、多阶段、分层抽样设计收集具有全国代表性的美国人口数据，涵盖人口学特征、生活方式、病史、体格检查和实验室测量指标，包括全血细胞计数和生化参数。分析NHANES数据有助于阐明炎症指标与PCa风险及死亡率之间的关系。
尽管现有研究已部分揭示了炎症在肿瘤发生发展中的重要作用，但关于多种复合炎症指标与PCa关系的研究仍然匮乏。此外，既往研究多集中于单一炎症指标，忽视了不同炎症指标间的潜在协同作用，从而可能低估了其整体预测价值。同时，传统分析方法可能在捕捉炎症和临床变量之间复杂的非线性关系方面存在局限。因此，整合多种血液学和临床特征的互补性分析策略，可能为个体化风险分层提供额外的见解。
鉴于此，本研究旨在全面评估多种复合炎症指标（包括AISI、CAR、PLR、CLR、HALP、PNI、IBI、LMR、SII、MHR、NLR、SIRI、NPR和PAR）与PCa风险和全因死亡率之间的关联。随后，研究利用来自中国医院的独立队列对主要发现进行外部验证。通过整合基于人群的数据和真实世界临床证据，并利用多水平统计模型严格控制潜在的混杂因素，本研究致力于阐明炎症指标在PCa风险分层和预后评估中的临床价值。本论文发表在《Frontiers in Oncology》上。
二、 主要技术方法概述
研究采用了整合横断面数据与前瞻性随访信息的基于人群的观察性研究设计。主要分析数据来源于NHANES（1999-2018年），最终纳入了14,562名男性参与者，其中PCa患者423名，非PCa对照组14,139名。外部验证队列来自中国中山大学附属第一医院，包含200名2016-2020年间确诊的PCa患者。研究人员根据常规外周血计数和生化参数（如中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板、血红蛋白、白蛋白、高密度脂蛋白胆固醇、C反应蛋白）计算了14种复合炎症指标。统计分析纳入了人口学特征和健康相关因素的混杂变量。通过多变量logistic回归模型评估炎症指标与PCa风险的关联，通过Cox比例风险模型评估炎症指标与PCa患者全因死亡风险的关联。研究还采用了广义估计方程评估稳健性，广义可加模型和限制性立方样条探索非线性关联，Kaplan-Meier曲线和Log-rank检验进行生存分析。此外，还构建了机器学习模型（包括逻辑回归、随机森林、支持向量机和XGBoost）评估不同特征组合的预测性能，并使用SHapley Additive exPlanations（SHAP）方法增强模型可解释性。
三、 研究结果
3.1 研究人群的基线特征
基线分析显示，PCa组与非PCa对照组在年龄、种族、教育水平、BMI、吸烟史、饮酒史和糖尿病患病率方面存在显著差异。PCa患者淋巴细胞计数、血小板计数、血红蛋白和血清白蛋白水平显著较低，而高密度脂蛋白胆固醇和C反应蛋白水平显著较高。在复合炎症指标中，除PAR和NPR外，其他所有指标在两组间均存在统计学显著差异。
3.2 复合炎症指标与PCa风险的关联
将炎症指标按四分位数分组分析发现，在完全调整的模型中，SII和PLR与PCa风险呈显著的正剂量-反应关系。相反，NPR、HALP和MHR则呈显著的负剂量-反应关系。NLR与PCa风险呈正相关，而LMR和PNI与PCa风险呈负相关，趋势检验均显著。广义可加模型揭示了多种炎症指标与PCa风险之间存在非线性关系。
3.3 复合炎症指标与死亡风险的关联
在PCa患者中，对全因死亡率的分析表明，在完全调整的模型中，NPR、SIRI和AISI的升高与死亡风险增加显著相关，并具有显著的剂量-反应趋势。与最低四分位数相比，最高四分位数的CAR、CLR、AISI和IBI与死亡风险显著增加相关。Kaplan-Meier生存分析显示，NPR、SIRI、AISI、CAR、CLR和IBI较高的患者总体生存率较差。
3.4 外部验证与机器学习预测模型
来自中国医院的独立队列验证了SII、PLR和NLR与PCa不良预后之间存在稳定的关联。在机器学习分析中，结合临床变量（年龄、BMI、吸烟史）和血液细胞参数（中性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数）的模型表现出最佳的预测性能。SHAP分析进一步证实了炎症相关血液学特征在预测PCa预后中的重要性。
四、 讨论与结论
讨论总结：研究深入探讨了复合炎症指标在PCa中的潜在生物学机制。例如，SII、NLR、PLR等反映系统性炎症和免疫抑制状态的指标升高，可能通过促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，以及抑制抗肿瘤免疫，从而增加PCa风险和恶化预后。而LMR、PNI、HALP等反映较好营养和免疫状态的指标，则表现出保护性关联。研究强调了多指标整合分析的价值，指出单一指标可能无法全面捕捉复杂的炎症状态，而多种指标的组合可能提供更强的预测能力。此外，研究验证了关键指标在不同人群（美国人群和中国人群）中的稳定性和泛化性，增强了其临床应用的可能性。机器学习方法的引入，进一步证实了炎症相关血液学特征在预后预测中的价值，并提供了特征重要性的可解释视角。最后，研究也指出了局限性，包括NHANES数据的横断面设计限制了因果推断、可能存在未测量的混杂因素、以及外部验证队列样本量相对较小等。未来的研究需要在更大规模的前瞻性队列中进行验证，并探索这些指标在指导PCa治疗决策中的具体应用。
研究结论：多种复合炎症指标与PCa的风险和预后相关。其中，SII、PLR和NLR在不同人群中均显示出对不良预后的稳定预测价值。基于外周血参数的炎症指标有助于前列腺癌患者的风险分层和临床决策。
