儿童多动症（ADHD）问题与早死之间的关联：在英国人群队列中识别可改变的心血管机制

《Frontiers in Psychiatry》：Association between childhood ADHD problems and premature mortality: identifying modifiable cardiovascular mechanisms in a UK population cohort

　　**摘要**
**背景：** 注意缺陷多动障碍（ADHD）患者早死亡的风险增加，但这种现象在成年后背后的机制尚不清楚。由于ADHD与心血管疾病有关，可改变的心血管风险因素可能解释了ADHD与早死亡之间的关联。
**目的：** 本研究旨在探讨特定的心血管风险因素是否能够解释儿童期ADHD问题与早死亡风险增加之间的关联。
**方法：** 我们使用了英国1958年出生队列（National Child Development Study，NCDS）和死亡登记数据，来调查7岁时有ADHD问题的儿童在58岁时是否具有更高的早死亡风险，并通过路径分析探讨了在中年（44岁）测量的特定可改变的心血管风险因素是否介导了这种关联。
**结果：** 共有8,016名个体完成了7岁的ADHD评估和44/45岁的生物医学评估。在这些个体中，231人（3.1%）被归类为可能患有ADHD。ADHD组与非ADHD组的死亡率比值比（OR）为1.86（95% CI 1.08–3.17）。这种风险主要可由中年时的吸烟状况和较高的腰臀比（肥胖的衡量指标）来解释。
**结论：** 儿童期ADHD问题与58岁之前的早死亡风险增加有关。这种风险主要可以通过两个潜在的可改变的心血管风险因素来解释：肥胖和吸烟。应优先对这些风险进行干预，以减少有ADHD病史的人的早死亡风险。

**引言：** 长期以来，人们已经知道注意力缺陷多动障碍（ADHD）患者早死亡的风险增加，这包括自然原因（1-8）。实际上，最近一项基于初级保健数据的英国研究发现，ADHD患者的寿命比没有ADHD的人短7-9年（8）。尽管这些发现令人担忧，但解释早死亡风险的机制尚不清楚。已知ADHD与多种身体健康问题相关，其中一些问题可能是致命的，因此健康状况不佳是一个可能的解释。ADHD一直被认为与心血管疾病有关（9, 10），孟德尔随机化研究表明这种关联可能是因果关系（11, 12）。由于心血管疾病是英国的主要死因，且其许多风险因素如高血压、高脂血症和肥胖都是可以改变的，我们研究了特定的心血管风险因素是否能够解释基于英国人群的队列中儿童期ADHD问题与早死亡率增加之间的关联。

**材料与方法**
**样本：** National Child Development Study（NCDS）是一个前瞻性英国出生队列，包括1958年3月3日至9日在英格兰、威尔士和苏格兰出生的18,558名儿童，他们每隔几年接受一次问卷调查，并在44至45岁时由研究护士进行一次全面的生物医学评估，包括对其身体健康的详细检查。NCDS研究的详细描述已发表（13）。
**测量：**
- **暴露因素：** 在7岁时，NCDS参与者的母亲被要求完成一份改良的Rutter A量表，该量表用于评估不同的儿童心理健康和神经发育问题，包括ADHD，并已验证用于ADHD的诊断（14）。评估项目包括儿童是否“坐立不安”或“难以集中注意力”。教师也在类似时间点被问及参与者的两个ADHD症状（“坐立不安”和“几乎从不安静”）。这两个教师评估项目来自Bristol Social Adjustment Scale（BSAG）（16），响应类别为“不知道”、“确实适用”、“有些适用”和“不适用”。如果父母在7岁时认为孩子同时具有这两个ADHD症状，且教师确认其中任何一个症状“确实适用”，则该儿童被归类为患有广义上的儿童期ADHD。ADHD的临床诊断需要在不同环境中都表现出相关症状。广义上的ADHD与严格定义的ADHD具有相同的风险因素、相关性和结果（15）。
- **结果：** 截至58岁的死亡情况：这些数据来自1958-2016年的National Child Development Study死亡数据集，列出了队列成员的死亡月份和年份（直至2016年）。我们将此数据重新编码为二元变量：1965年后存活或死亡（即ADHD评估的年龄）。
- **风险中介因素：**
- **肥胖和腰臀比（WHR）：** 44岁时，护士在家庭访问中测量了参与者的腰围和臀围以及身高和体重。BMI使用标准公式计算（BMI = 体重（kg）/身高（m2）得出。所有BMI ≥ 30 kg/m2的个体被归类为肥胖。此外，根据研究表明，腰臀比（WHR）可能在心血管相关死亡率方面比BMI更具有指示性（16），我们还计算了WHR（腰围（cm）/臀围（cm）。
- **当前吸烟者：** 这是一个基于42岁时自我报告的二元变量（当前吸烟者/当前非吸烟者），询问哪种描述最能反映他们的吸烟状况（非吸烟者/曾经吸烟者/偶尔吸烟者/每天吸烟者）。
- **危险饮酒：** 我们使用了一种公认的方法来评估这一点——AUDIT评分 ≥ 8。这是基于44-45岁生物医学访谈中回答的AUDIT问题的结果。
- **收缩压（mmHg）：** 提供了三次收缩压（SBP）和三次舒张压（DBP）的测量值。我们计算了每个值的平均值（SBP和DBP，单位为mmHg）。根据先前的证据，我们仅将收缩压视为主要的心血管疾病风险因素（18）。
- **脂质测量（mmol/L）：** 还提供了低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯（TG）的水平数据。

**分析：**
- **双变量关联：** 起初，我们进行了双变量分析（根据结果选择线性或逻辑回归），以研究（1）ADHD与死亡状况（58岁时存活或死亡）以及（2）个体心血管风险因素与死亡状况之间的关联。NCDS中ADHD问题与心血管风险因素之间的关系已在之前的论文中报告（Thapar等人，2022年）。然而，由于这里关注的是早死亡，我们额外包括了两个心血管风险因素：（1）危险饮酒（AUDIT评分 ≥ 8）和（2）腰臀比（作为肥胖的指标）。由于我们计划测试这些关联，所有测试都是基于现有的实证证据，且仅进行了相对有限的测试。我们没有进行多重检验。分析使用SPSS 27版本进行。
- **确定ADHD与早死亡之间关联的中介因素：** 我们使用路径分析来测试这些中介因素（见图1），以ADHD组作为暴露因素，死亡状况作为结果，心血管风险因素作为中介因素。我们包括了在初步双变量分析中发现与ADHD和死亡状况都相关的风险因素。我们比较了使用不同肥胖测量方法的模型。由于心血管风险中介因素是在44岁时评估的，因此在路径分析中，我们将早死亡结果限制为在该年龄之后发生的死亡（即44至58岁之间）。这些分析使用MPLUS 8.1版本进行。
- **敏感性测试：** 由于并非所有完成7岁ADHD评估的个体都完成了44岁生物医学评估，我们将我们发现的死亡率与总样本的死亡率进行了比较（即包括所有完成ADHD评估的个体，无论他们是否完成了生物医学评估）。我们还检查了44岁之前死亡的个体的死亡率，以评估是否存在偏差，因为这些个体不能被纳入路径分析（因为中介因素是在死亡后评估的）。
- **处理缺失数据：** 本文的主要分析基于完成7岁ADHD评估和44岁生物医学评估的个体。缺失数据分析使用STATA 16.1中的多重插补方法和链条方程进行，使用了NCDS缺失数据指南中建议的辅助变量集（19）以及之前测量到的中年心血管风险因素。将插补数据的汇总分析结果与未插补数据的结果进行比较，以检查准确性并减少结果偏差的可能性。

**样本描述：**
在7岁时，有14,184名个体完成了ADHD评估问卷。我们确定了494名符合ADHD可能标准的个体（3.5%），其中335名为男性（67.8%），159名为女性（32.2%）。数据集中共有1,919例死亡记录，其中大约三分之一（约688例）估计是在44岁或以上去世的。许多死亡发生在7岁时父母或教师没有提供ADHD相关信息的个体，或者未完成44岁生物医学评估的个体。在整个样本中，951名（6.7%）在58岁时已经死亡。
在本文的分析中，样本限于同时完成7岁ADHD评估和44岁生物医学评估的8,016名个体。在这组样本中，239人属于ADHD组（占总数的3.1%），7,777人被归类为没有ADHD。在ADHD组中，大多数是男性（63.2%）。

**双变量关联：**
1. **ADHD与死亡率：** 在完成7岁ADHD评估和44岁生物医学评估的个体中，8,016人中有286人（3.6%）在44至58岁之间去世。其中，ADHD组中有15人死亡（占ADHD组的6.3%），非ADHD组中有271人死亡（占非ADHD组的3.5%）。ADHD组与非ADHD组的死亡比率比为1.86（95% CI 1.08–3.17）。
2. **ADHD与个体心血管风险因素的关联：** ADHD与以下个体心血管风险因素相关：BMI（B = 0.92；95% CI 0.27–1.56）、BMI定义的肥胖（比值比（OR）1.36；95% CI 1.02–1.81）、腰臀比（B = 0.03；95% CI 0.02–0.04）、44岁时的危险饮酒（OR 1.38；95% CI 1.03–1.85）、SBP（B = 3.50；95% CI 1.36–5.63）、DBP（B = 2.22；95% CI 0.82–3.61）、当前吸烟（OR 1.60；95% CI 1.22–2.10）和TG水平（B = 0.24；95% CI 0.02–0.46）。详细描述见表1。

**表1：**
**结果**
| 非ADHD组 | ADHD组 | 连续变量 | 平均值（n） | 标准差（SD） | 95% CI | 平均值（n） | 标准差（SD） | 95% CI |
|---------|----------|---------|--------|---------|---------|---------|---------|
| BMI（kg/m2） | 27.3（763） | 27.3 | 27.2–27.5 | 28.3（234） | 28.3 | 27.5–29.0 |
| WHR | 0.87（771） | 0.09 | 0.86 | 0.87–0.90 | 238） | 0.09 | 0.88 | 0.90–0.90 |
| SBP（mmHg） | 126.4（766） | 16.3 | 126.1–126.8 | 129.9（233） | 17.4 | 127.7–132.2 |
| DBP（mmHg） | 78.7（766） | 10.7 | 78.4–78.9 | 80.9（233） | 10.7 | 79.5–82.3 |
| TG水平 | 2.03（647） | 1.53 | 2.00–2.07 | 2.27（202） | 1.89 | 2.01–2.54 |如图所示，将腰臀比（WHR）作为肥胖指数指标的模型比使用基于BMI的肥胖指标的模型拟合效果更好（BIC和对数似然值更低）。我们的研究结果表明，注意力缺陷多动障碍（ADHD）与死亡率之间的关系似乎是通过42岁时的当前吸烟状况以及中年（44岁时）的腰臀比介导的。图2显示了ADHD与早死之间的关联，其中包括个体心血管风险因素作为肥胖的中介变量（n=8016）：路径回归系数和z值。如果使用基于BMI的肥胖指标而非WHR，那么吸烟、肥胖和平均收缩压就介导了ADHD与死亡率之间的关系（图1）。

敏感性分析：在完成7岁ADHD评估的14,184名个体中，并非所有人都完成了44岁的生物医学评估。在这组总样本中，有951人死亡。其中51人（10.3%）属于ADHD组，900人（6.3%）不属于ADHD组，ADHD组与非ADHD组之间的死亡比率（OR）为1.64（95%置信区间1.21–2.20）。我们进一步统计了7岁至44岁期间记录的死亡情况，发现有339人死亡——其中319人在非ADHD组，20人在ADHD组。对于这一较早死亡的亚组，ADHD组与非ADHD组之间的死亡比率为1.77（95%置信区间1.12–2.80）。

使用插补数据进行的路径分析结果总结在补充图1中。总体而言，插补数据的路径分析结果与完整病例分析的结果一致，但也存在一些差异：插补数据结果表明（1）ADHD与早死之间存在额外的直接关联；（2）危险饮酒与早死之间存在负相关。对于后一种现象，目前尚无合理的生物学解释，而且基于插补数据的逻辑回归分析也没有显示出这种负相关（补充表3）。统计上，这种情况可能是由于抑制效应造成的。当前吸烟状态可能是一个影响因素，因为在插补数据中，当前吸烟与死亡之间的路径系数明显高于完整病例分析的结果。如果从路径分析中去除当前吸烟状态，危险饮酒与死亡之间的关联方向就符合预期了。

讨论：在一个针对英国大规模人群的队列研究中，我们发现有儿童期ADHD病史的个体在58岁之前的死亡率显著高于非ADHD组个体。这种风险主要通过一些可改变的心血管风险因素介导，这些因素包括中年时期的吸烟和高腰臀比。如果用基于BMI的肥胖指标代替WHR，那么收缩压以及中年时期的吸烟和肥胖也会介导ADHD状况与早死之间的联系。当前吸烟与早死之间存在明确的关联（21），对于接受心理健康和神经发育服务的个体来说，这是一个特别重要的风险因素。最近的一项研究通过孟德尔随机化方法指出，与精神疾病相关的寿命缩短可能主要由吸烟引起（22）。ADHD患者比普通人群更容易吸烟，并且更难戒烟（23）。然而，与其他神经发育障碍不同的是，ADHD症状可以通过药物和其他干预措施得到缓解。事实上，ADHD药物被认为是降低吸烟率的有效干预手段（24）。尽管大多数针对ADHD的戒烟计划并未显示出显著的效果，但有一项多中心随机对照试验旨在优化ADHD的药物治疗作为戒烟计划的辅助手段（行为咨询结合尼古丁贴片）。研究者报告称，尽管ADHD治疗组和安慰剂组的戒烟率相似，但治疗组的吸烟数量有所减少（24）。在后续的亚组分析中，如果ADHD症状更严重，治疗组的戒烟率更高（26）。

我们还发现两种不同的肥胖指标（腰臀比（WHR）和基于BMI的肥胖指标）介导了ADHD与死亡率之间的关系。多项研究表明ADHD与肥胖有关——通常是高BMI导致的肥胖（27），但最近的研究强调了ADHD与升高WHR之间的关联（28）。多项流行病学研究表明，WHR与心血管风险和死亡率的关联比BMI更密切（16, 29），同时WHR也与血管内皮功能障碍密切相关（30）。有趣的是，神经发育障碍（包括ADHD）也与血管内皮生长因子（VEGF）相关，而VEGF与血管内皮功能密切相关（31）。ADHD与肥胖之间的机制尚不完全清楚，但孟德尔随机化（MR）设计的研究结果表明可能存在因果遗传联系。另一项研究还发现ADHD与冠状动脉疾病之间的关系，在控制肥胖因素后这种关联减弱了（12）。另一项使用北芬兰出生队列数据的研究表明，ADHD与肥胖之间的关联具有遗传和产前因素（32）。ADHD可能导致肥胖，因为ADHD患者的奖励系统功能失调，这可能导致暴饮暴食（33），如果ADHD和肥胖同时存在，ADHD药物可能有助于减轻肥胖程度（34）。鉴于管理肥胖的行为干预需要密集实施，且仅对部分患者有效（35），并且对于ADHD患者来说肥胖与早死密切相关，因此应优先考虑对ADHD本身进行有效治疗并开展肥胖预防项目。如果ADHD患者出现肥胖，他们应成为更有效的肥胖管理策略（如减肥手术或抗肥胖药物）的重点对象（35）。最后，我们观察到，如果使用基于BMI的肥胖指标而非WHR，平均收缩压也是ADHD与早死之间关联的中介因素之一。先前的研究表明，儿童期ADHD问题与平均收缩压升高有关（36），而平均收缩压升高仅与超过其年龄和性别的第70百分位的血压水平相关（37）。不过，我们的研究并未检查临床定义的高血压情况。

我们识别出的所有可能解释ADHD问题与早死之间关系的中介因素（吸烟、肥胖和收缩压）都是可改变的，这令人欣慰，因为我们的研究结果表明导致早死的不是ADHD本身，而是相关的可改变的身体健康风险。虽然我们选择了公认的心血管风险因素，但这些风险也与其他可能导致早死的身体健康问题相关，包括癌症。尽管这些风险因素是可改变的，但在管理这些风险方面存在障碍。一个关键问题是，有ADHD病史的人是否能够寻求医疗服务，以评估和管理ADHD及其身体健康问题。另一个障碍是评估和管理神经发育障碍（如ADHD）的服务（通常由精神科负责）与管理和心血管风险的服务（属于初级保健范畴）之间的分离。这种精神科/身体健康服务与初级保健之间的分离阻碍了ADHD患者的身体健康优化。一个可能的解决方案是在初级保健机构为ADHD患者提供年度健康检查，但不同的服务模式需要进一步评估。

尽管这项研究具有优势，例如拥有一个跟踪至58岁的大规模人群队列，并包含了心理健康/神经发育和身体健康指标，但仍存在一些局限性。首先，像几乎所有人群队列一样，一旦NCDS参与者进入成年期，ADHD就不再被评估。然而，ADHD在成年期具有较高的持续性。其次，ADHD的测量方法是基于问卷的，但由于使用了两种信息来源，且采用了比儿童期更广泛的ADHD定义，我们可能低估了早死率。第三，在路径分析中，我们仅包括了44岁生物医学评估后直至58岁的死亡事件。这意味着路径分析中涉及的死亡案例数量相对较少。不过，完整病例分析中的早死比率与较大样本中的比率相似（即包括那些未完成生物医学评估的个体的死亡），这表明两者之间的一致性。

结论：在一个跟踪至中年后的基于人群的队列研究中，我们发现有儿童期ADHD问题的个体比无ADHD问题的个体有更高的早死率。ADHD与死亡率之间的关联通过42岁时的当前吸烟状况以及44岁时的腰臀比或基于BMI的肥胖和平均收缩压介导。我们的研究结果表明，积极管理中年时期的吸烟和肥胖应被视为降低ADHD患者早死率的重点。