综述：斑秃与皮肤癌风险：一项系统综述与荟萃分析

《Frontiers in Oncology》：Skin cancer risk in alopecia areata: a systematic review and meta-analysis

　　

引言：皮肤癌是全球最常见的恶性肿瘤，识别风险改变的人群对于制定预防和监测策略至关重要。新出现的证据表明，斑秃可能与皮肤癌风险降低相关，这或许反映了细胞毒性免疫活性的增强。 方法：研究人员开展了一项系统综述和荟萃分析，以评估斑秃患者的皮肤癌发病率。检索了截至2025年7月的PubMed、Embase、Scopus和ClinicalTrials.gov数据库。在识别的1,039条记录中，有八项研究符合纳入标准，其中六项被纳入定量综合。 结果：斑秃与黑色素瘤发病率的统计学显著降低相关（比值比(OR) 0.58；95%置信区间(CI) 0.36-0.94；p = 0.028）。总体皮肤癌风险降低，但未达到统计学显著性（OR 0.58， 95% CI， 0.27-1.22）。基底细胞癌（OR 0.43； 95% CI， 0.11-1.75）和鳞状细胞癌（OR 0.66； 95% CI， 0.28-1.57）的汇总估计值表明存在方向性的关联降低，但未达到统计学显著性。研究间异质性较高（基底细胞癌和鳞状细胞癌的I2> 80%），但敏感性分析（包括留一法检验）证实了该保护性趋势的稳定性。 讨论：这些发现表明，斑秃与皮肤癌风险增加无关，且与黑色素瘤发病率呈负相关，尽管显著的异质性和敏感性分析结果提示需谨慎解读。这些结果为患者咨询以及解读随着JAK抑制剂等全身疗法日益广泛应用下的长期安全性数据，提供了重要的基线背景。 系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/，标识符CRD420251123793。

1 引言

皮肤癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。识别高风险或低风险人群对于预防、筛查策略和肿瘤生物学机制研究至关重要。斑秃是一种慢性自身免疫性脱发疾病，与许多自身免疫性疾病通常伴随癌症风险增加不同，其免疫学特征可能与皮肤癌（尤其是黑色素瘤）风险呈负相关，类似于另一种以细胞毒性T细胞活性为特征的白癜风。然而，斑秃与皮肤癌之间的关系尚未明确，不同研究结论存在不一致。随着JAK抑制剂等全身免疫调节疗法在斑秃治疗中的应用扩展，明确疾病特异性风险对于患者咨询和长期安全性评估变得尤为重要。为了填补这一知识空白，本研究旨在通过系统综述和荟萃分析，评估斑秃患者的皮肤癌发病率，量化黑色素瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌的风险。

2 方法

本研究遵循PRISMA指南，在PROSPERO平台注册方案。检索了截至2025年7月的多个数据库，使用“alopecia areata”和皮肤癌相关关键词。纳入标准为观察性、非干预性人体研究，报告斑秃患者与非斑秃对照组的皮肤癌发病率。共识别出1,039条记录，经过去重、标题摘要筛选和全文审查后，八项研究符合纳入标准，其中六项可用于定量综合分析。研究筛选流程图展示了文献检索和筛选过程，共有八项研究最终被纳入。

数据提取和偏倚风险评估：由三位评审员独立进行数据提取。研究数据包括队列规模、癌症病例数和效应量估计值。结果分为总体皮肤癌或亚型。使用ROBINS-E工具评估偏倚风险，由两名评审员独立评估七个领域，最终得出“低、中、严重、关键”的总体判断。

统计分析：在可能的情况下，使用原始发病率数据计算比值比。六项研究为总体皮肤癌风险的汇总估计提供了数据。使用随机效应模型合并效应量，并计算I²统计量评估异质性。进行了亚组分析、敏感性分析和发表偏倚评估。

3 结果

3.1 系统综述

共纳入八项回顾性研究，涵盖美国、瑞典、丹麦、中国台湾和韩国等不同地区。样本量从500多名到超过65万名斑秃患者不等，患者平均年龄约40岁，男女比例大致均等。多项研究报告了斑秃患者的皮肤癌发病率低于对照组。例如，一项美国研究发现黑色素瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌的发病率显著降低。瑞典的研究也显示，浸润性黑色素瘤、黑色素瘤原位、鳞状细胞癌的风险较低。丹麦的一项全国性登记报告也观察到鳞状细胞癌和恶性黑色素瘤的发病率显著降低。台湾的研究报告了非黑色素瘤皮肤癌的标准化发病率比显著降低。尽管头皮是日光暴露部位，但详细分析癌症位置的研究较少，现有研究表明，斑秃患者的皮肤癌分布与对照组大体相似，并未发现头皮特异性癌症不成比例增加。然而，也有研究给出了中性或矛盾的结果，例如美国一项大型研究发现斑秃患者与匹配对照组的黑色素瘤、鳞状细胞癌和基底细胞癌发病率无显著差异，韩国一项研究则发现斑秃总体皮肤癌风险略有增加，但在斑秃全秃/普秃中风险降低。另一项台湾研究也报告了黑色素瘤风险有所增加。偏倚风险评估显示，单中心队列研究存在严重偏倚风险，而基于大型登记数据库的研究总体为中度偏倚风险。

3.2 荟萃分析

总体皮肤癌：六项研究的汇总分析显示，与对照组相比，斑秃患者的皮肤癌患病优势比更低，但未达到统计学显著性（OR 0.58; 95% CI, 0.27-1.22; p = 0.12），研究间异质性非常高（I²= 95%）。该图显示了总体皮肤癌的分析结果，包括漏斗图、森林图、留一法敏感性分析和发表偏倚评估。

基底细胞癌：四项研究的结果汇总显示，斑秃患者的基底细胞癌风险呈降低趋势，但估计值无统计学显著性（OR 0.43; 95% CI, 0.11-1.75; p = 0.15），研究间异质性非常高（I²= 95%）。该图展示了基底细胞癌的荟萃分析结果。

鳞状细胞癌：五项研究的汇总分析显示，鳞状细胞癌风险呈一致的方向性降低，但未达到统计学显著性（OR 0.66; 95% CI, 0.28-1.57; p = 0.26），研究间异质性较高（I²= 84%）。该图展示了鳞状细胞癌的荟萃分析结果。

黑色素瘤：与基底细胞癌和鳞状细胞癌不同，针对黑色素瘤的五项研究汇总分析显示，斑秃患者与黑色素瘤之间存在统计学显著的负相关（OR 0.58; 95% CI, 0.36-0.94; p = 0.028），研究间异质性为中度（I²= 58%）。该图展示了黑色素瘤的荟萃分析结果，其显示出具有统计学显著性的负相关。

3.2.5 敏感性分析

在所有结果中，异质性都是一个显著特征。总体皮肤癌、基底细胞癌和鳞状细胞癌均表现出非常高的异质性，留一法检验也未显著降低，表明不一致性并非由任何单一研究驱动。相比之下，黑色素瘤仅显示中度异质性，且估计值更为稳定，尽管排除某些大型队列时统计显著性会减弱。未通过漏斗图或Egger回归检测到发表偏倚的证据。

4 讨论

本系统综述和荟萃分析综合了现有观察性证据，表明斑秃与黑色素瘤发病率存在统计学显著的负相关，基底细胞癌和鳞状细胞癌也呈现出方向一致的降低趋势，尽管汇总估计值不显著。研究间存在显著的异质性，尤其在角化细胞癌方面。鉴于纳入研究均为观察性，这些发现应解读为关联性而非因果证据。文中讨论的免疫学机制旨在为观察到的流行病学模式提供生物学合理性，应视为假设性框架，而非从本荟萃分析或基础观察性研究中得出的因果推断。斑秃的特征是自体反应性CD8⁺T细胞密集浸润和毛囊免疫豁免崩溃，这些效应细胞产生干扰素-γ，这是通过增强抗原呈递和细胞毒性淋巴细胞活化来进行肿瘤免疫监视的关键细胞因子。白介素-15则通过维持组织驻留记忆CD8⁺T细胞和自然杀伤细胞，进一步促进了这一免疫微环境。与白介素-2不同，白介素-15优先维持细胞毒性效应细胞群而不促进调节性T细胞扩增，有利于持续的免疫激活。这些机制共同表明，斑秃可能作为一种具有持续细胞毒性免疫活化特征的人类疾病模型，其中干扰素-γ和白介素-15依赖的通路可能同时驱动自身免疫性毛囊破坏，并与抗肿瘤免疫相关通路相交汇。从临床角度看，这些发现为患者咨询提供了重要背景。尽管慢性自身免疫性疾病通常与恶性肿瘤风险增加相关，但斑秃并未表现出对皮肤癌的这种模式。重要的是，数据不支持在没有额外风险因素的情况下，对斑秃患者加强超出标准人群推荐的皮肤癌监测。在JAK抑制剂疗法时代，了解疾病特异性基线风险对于解释长期安全性数据至关重要。研究的局限性包括所有纳入研究均为观察性、可纳入研究数量有限、对紫外线暴露等关键混杂因素的调整不一致、研究队列地理区域和人群皮肤光型差异大、部分研究混合了不同类型的斑秃、以及结局判定依赖于行政编码或登记数据。尽管如此，敏感性分析支持效应估计值方向的一致性，且未检测到明显的发表偏倚。

5 结论

本系统综述和荟萃分析表明，斑秃与皮肤癌风险增加无关，并且与黑色素瘤发病率呈负相关。这些发现支持斑秃代表一种独特的自身免疫表型，其特征是细胞毒性免疫监视增强，对皮肤癌风险具有潜在影响。通过建立疾病特异性基线风险，本工作为患者咨询以及解读随着JAK抑制剂等全身疗法日益广泛用于斑秃管理过程中的长期安全性数据，提供了必要的背景。持续的前瞻性和机制研究对于进一步细化风险分层和指导循证临床决策至关重要。