2型糖尿病发病年龄、HOMA衍生指数与糖尿病视网膜病变的风险：一项现实世界的横断面研究

《Frontiers in Endocrinology》：Age at type 2 diabetes onset, HOMA-derived indices and risks of diabetic retinopathy: a real-world cross-sectional study

　　摘要
背景：胰岛素抵抗（IR）和β细胞功能障碍在糖尿病视网膜病变（DR）中的作用仍存在争议，2型糖尿病（T2DM）发病时的年龄是否对这些关联产生影响也不清楚。本研究旨在通过按诊断时年龄分层，评估HOMA-IR和HOMA-β与DR风险之间的关联。

方法：在这项真实世界的横断面研究中，我们分析了来自中国丽水人民医院的6,996名T2DM患者的数据。参与者根据发病年龄（<65岁 vs. ≥65岁）和HOMA指数（HOMA-β <66 vs. ≥66；HOMA-IR <5 vs. ≥5）进行分类。使用多变量逻辑回归来评估调整后的比值比（aORs）。

结果：在6,996名参与者中，共确定了1,360例DR病例。低HOMA-β与较高的DR风险显著相关，尤其是在年轻发病组中（aOR = 2.97，95% CI: 2.24–3.99）。高HOMA-IR也与年轻发病参与者的DR风险增加相关（aOR = 3.14，95% CI: 2.31–4.33）。值得注意的是，在HOMA-β高或HOMA-IR低的参与者中，T2DM发病年龄并未显著改变与DR的关联。亚组分析显示，在肾功能障碍或未使用降脂药物的参与者中，这种关联更为明显。

结论：β细胞功能障碍和胰岛素抵抗都与年轻发病2型糖尿病患者的糖尿病视网膜病变风险增加独立相关。发病年龄显著影响了这些关联，支持按年龄分层进行筛查和定制管理策略。

引言
2型糖尿病（T2DM）的特征是两种基本的病理生理缺陷：胰岛素抵抗和β细胞功能障碍（1，2）。虽然这些代谢异常是高血糖的已知驱动因素，但它们对糖尿病并发症（特别是微血管并发症）发展的贡献仍不完全清楚（3，4）。稳态模型评估（HOMA）为量化这些过程提供了有价值的工具，其中HOMA-IR用于测量胰岛素抵抗，HOMA-β用于估计β细胞功能（5，6）。在糖尿病并发症中，糖尿病视网膜病变（DR）是一种特别威胁视力的微血管并发症，是全球失明的主要原因（7–9）。尽管慢性高血糖被认为是DR的主要风险因素，但新兴证据表明，T2DM的潜在代谢缺陷——胰岛素抵抗和β细胞功能障碍可能通过多种机制独立地促进其发病，包括炎症、氧化应激和血管内皮功能障碍（10–13）。最近的研究强调，HOMA衍生的指数在临床和流行病学背景下是β细胞功能和胰岛素抵抗的可靠替代指标。HOMA-β反映了残余的胰腺β细胞活性，而HOMA-IR量化了胰岛素抵抗的程度，这两者对于理解T2DM病理生理的异质性至关重要。本研究旨在在一个大的T2DM患者队列中阐明HOMA-IR和HOMA-β与DR之间的关联，并特别关注发病年龄对这种关联的影响。

方法
研究设计和人群
本研究基于中国浙江省丽水人民医院的电子医疗记录，时间跨度为2018年1月至2023年6月，是对真实世界数据的横断面分析。研究人群由确诊为T2DM的成年患者组成。排除标准包括：既往非糖尿病性视网膜病变、既往眼科手术、严重肾功能不全（eGFR <30 ml/min2）（图1）。该研究获得了丽水人民医院伦理委员会的批准（2024-025-01），由于数据是回顾性和匿名的，因此无需单独的知情同意。

图1
临床和实验室评估
所有数据均在标准临床护理过程中收集。参与者禁食至少8小时后，采集前臂静脉血样本。使用标准化仪器测量身高和体重，数值精确到0.1厘米和0.1千克；随后计算体质指数（BMI）。参与者坐立五分钟后，使用自动血压计重复测量静息臂血压，并使用两次读数的平均值。通过仔细审查患者记录，获取了高血压和血脂异常等合并症的信息以及详细的用药情况。实验室评估包括空腹血浆葡萄糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、全面的血脂谱（总胆固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯）、血清肌酐和空腹血清胰岛素水平。FPG和血脂参数通过酶法测定，HbA1c通过高效液相色谱法（HPLC）定量，血清胰岛素通过电化学发光免疫测定法（ECLIA）测定。

HOMA指数的计算和组分层
β细胞功能和胰岛素抵抗使用稳态模型评估进行估算，计算公式如下：HOMA-IR = (空腹胰岛素 (μU/mL) × 空腹血糖 (mmol/L))/22.5；HOMA-β = (20 × 空腹胰岛素 (μU/mL))/(空腹血糖 (mmol/L) - 3.5)（14）。HOMA-β以66为阈值进行二分，HOMA-IR以5.0为阈值，从而定义了β细胞功能相对保留和受损以及胰岛素抵抗较低和较高的亚组。这些阈值是实用的分类标准，而非普遍的生物学阈值。T2DM发病年龄分为<65岁（年轻发病）或≥65岁（老年发病），这种分层反映了可能的不同病理生理特征。T2DM的诊断符合SUPREME-DM标准，该标准综合了诊断代码（ICD-10-CM）、实验室结果和药物治疗数据。确认诊断需要：(a) 至少一个T2DM的住院ICD代码；(b) 在24个月窗口内出现两个或多个门诊ICD代码；或(c) 门诊代码加上支持的实验室证据（FPG ≥7.0 mmol/L、随机血糖 ≥11.1 mmol/L或HbA1c ≥6.5%）或记录的降糖药物处方。

糖尿病视网膜病变的评估
视网膜状态通过佳能CR-2 AF视网膜相机拍摄的数字眼底照片进行评估。DR严重程度的分级遵循早期糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）的指南。指定的主要结果是任何严重程度的糖尿病视网膜病变。虽然有ETDRS分级数据，但由于中度至重度非增殖性和增殖性DR病例总数较少（N = 64），限制了针对严重程度特定分析的统计功效。为确保准确性并减少偏倚，所有眼底图像均由两名对参与者临床和生化数据不知情的眼科医生独立评估。任何分级不一致的情况都通过与第三位资深眼科医生的讨论和协商解决。

统计分析
连续变量以平均值±标准差表示，分类变量以计数和百分比表示。基线特征的组间比较使用学生t检验或方差分析（连续变量）和卡方检验（分类变量）。由于这是一项观察性研究，且暴露定义的组在基线时预计不平衡，表1仅提供描述性数据，混杂因素在多变量模型中处理而非设计中处理。HOMA指数与DR之间的关联通过多变量逻辑回归进行评估，并以95%置信区间（CIs）形式的比值比（ORs）报告。我们预先指定了不含HbA1c的模型A来估计总体关联，以及含HbA1c的模型B来估计当前血糖无法解释的关联。两个模型均调整了性别、BMI、收缩压、LDL-胆固醇、甘油三酯、eGFR、糖尿病持续时间以及降压药、降脂药和降糖药的使用情况。对于HOMA-β和HOMA-IR的联合分析，参考类别是高HOMA-β和低HOMA-IR。我们使用方差膨胀因子评估共线性，测试HOMA-β与HOMA-IR之间的乘法交互作用以及发病年龄与每个HOMA指数之间的交互作用，并使用四分位数、限制性三次样条、持续时间分层（<5年、5–10年>10年）和不同的发病年龄定义进行了敏感性分析。亚组分析报告了亚组样本量和交互作用p值，并在估计不精确时谨慎解释。统计分析使用R版本4.0.3进行，双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。

表1
**T2DM发病年龄**：<65岁 | ≥65岁
**HOMA-β**：<66 | <66
**HOMA-β**：≥66 | ≥66
**参与者人数**：6996 | 3042 | 424 | 332 | 964 | 557
**年龄（岁）**：58.98 (13.21) | 55.37 (11.95) | 76.31 (5.38) | 57.00 (11.89) | 75.75 (5.53)
**BMI（kg/m2）**：23.85 (2.99) | 23.77 (2.91) | 23.50 (2.59) | 23.98 (3.14) | 23.79 (2.80)
**糖尿病持续时间（年）**：8.01 (6.33) | 8.03 (6.24) | 5.47 (4.74) | *8.76 (6.71) | 5.92 (4.72)
**收缩压（mmHg）**：123.32 (20.62) | 122.78 (20.13) | 123.92 (21.78) | 123.12 (20.48) | 126.80 (22.73)
**舒张压（mmHg）**：77.25 (9.30) | 77.79 (9.61) | 75.33 (8.22) | *77.26 (9.23) | 75.76 (8.45)
**空腹血浆葡萄糖（mmol/L）**：8.40 (2.95) | 9.80 (3.08) | 9.58 (3.47) | *7.07 (1.98) | 6.97 (1.93)
**FINS（IU/L）**：24.15 (55.61) | 9.84 (4.39) | 10.3 (4.86) | 37.6 (72.3) | 43.4 (94.7)
**HOMA-IR**：8.13 (12.0) | 3.11 (1.13) | 3.08 (1.15) | 13.1 (15.3) | 13.7 (15.7)
**HOMA-β**：122.5 (175) | 81.9 (107) | 95.2 (131) | *158 (212) | 179 (230)
**HbA1c（%）**：9.05 (2.26) | 9.39 (2.17) | 9.53 (2.51) | 8.66 (2.19) | 8.83 (2.43)
**eGFR（mL/min/1.73 m2）**：95.33 (20.64) | 100.59 (18.04) | 79.22 (17.76) | *95.85 (20.58) | 76.35 (19.03)
**LDL-胆固醇（mmol/L）**：3.09 (0.94) | 3.17 (0.96) | 3.13 (0.95) | 3.03 (0.93) | 2.94 (0.85)
**甘油三酯（mmol/L）**：1.85 (1.71) | 2.01 (2.04) | 1.52 (0.82) | *1.77 (1.49) | 1.61 (1.13)
**HDL-胆固醇（mmol/L）**：1.14 (0.30) | 1.14 (0.29) | 1.17 (0.33) | 1.14 (0.30) | 1.13 (0.30)
**总胆固醇（mmol/L）**：4.72 (1.08) | 4.83 (1.12) | 4.73 (1.03) | 4.65 (1.05) | 4.55 (0.97)
**性别**：
?男性 | 3927 (56.1) | 1821 (59.9) | 221 (51.0) | *1610 (54.3) | 275 (49.4)
?女性 | 3069 (43.9) | 1221 (40.1) | 212 (49.0) | *1354 (45.7) | 282 (50.6)
**抗糖尿病药物（%）**：
?二甲双胍 | 803 (11.5) | 291 (9.6) | 28 (6.5) | 408 (13.8) | 76 (13.6)
?DPP-4抑制剂 | 201 (2.9) | 84 (2.8) | 20 (4.6) | 88 (3.0) | 9 (1.6)
?SGLT2抑制剂 | 36 (0.5) | 14 (0.5) | 6 (1.4) | 15 (0.5) | 1 (0.2)
?TZD | 63 (0.9) | 25 (0.8) | 6 (1.4) | 15 (0.5) | 1 (0.2)
**GLP-1受体激动剂** | 396 (5.7) | 168 (5.5) | 33 (7.6) | 165 (5.6) | 30 (5.4)
**降脂药物（%）**：
?560 (8.0) | 244 (8.0) | 47 (10.9) | 217 (7.3) | 52 (9.3)
**降压药物（%）**：
?661 (9.4) | 276 (9.1) | 40 (9.2) | 293 (9.9) | 52 (9.3)

基于不同T2DM发病年龄和HOMA-β的基线特征
数据为平均值（SD）或数量（%）。*P < 0.05，T2DM发病年龄<65岁且HOMA-β<66 vs. T2DM发病年龄≥65岁且HOMA-β<66。#P < 0.05，T2DM发病年龄<65岁且HOMA-β<66 vs. T2DM发病年龄≥65岁且HOMA-β≥66。

参与者选择和基线特征
最终分析纳入了6,996名2型糖尿病患者。按T2DM发病年龄和HOMA指数分层的基线特征见表1。老年发病组小于年轻发病组，因为在这个基于医院的队列中，大多数患者在65岁之前被诊断。如预期的那样，在按发病年龄和代谢表型分层的观察性研究中，性别、BMI、空腹血浆葡萄糖、HbA1c、肾功能和用药情况在不同组之间存在差异（表1）。这些不平衡促使进行多变量调整和敏感性分析，而不仅仅是简单的组间比较。总体平均HOMA-IR和HOMA-β分别为8.13和122.5。

参与者被分为四组：年轻发病糖尿病（<65岁）且HOMA-β低（<66，n=3,042），老年发病糖尿病（≥65岁，n=433），年轻发病高HOMA-β（≥66，n=...）。

在所有代谢参数中观察到显著差异。无论年龄组别如何，HOMA-β低的参与者表现出明显较高的空腹葡萄糖（年轻发病组为9.80 mmol/L vs 7.07 mmol/L；老年发病组为9.58 mmol/L vs 6.97 mmol/L）和HbA1c水平（年轻发病组为9.39% vs 8.66%；老年发病组为9.53% vs 8.83%）。通过eGFR测量的肾功能在老年发病组中明显较低，在HOMA-β低的组中进一步受损。血脂谱和血压测量在不同组中也存在显著差异，HOMA-β低的组参数始终较差。

不同T2DM发病年龄下HOMA指数与糖尿病视网膜病变之间的关联
在6,996名参与者中，共确定了1,360例DR病例。HOMA指数、发病年龄和糖尿病视网膜病变之间的关联总结在表2中。经过多变量调整后，考虑到性别、BMI、收缩压、LDL-胆固醇、甘油三酯水平、HbA1c以及降压药、降脂药和降糖药的使用情况，低HOMA在本研究中，高HOMA-β组内的年轻发病组和老年发病组之间，在糖尿病视网膜病变（DR）方面没有统计学上的显著差异（aOR = 0.94，95% CI：0.63-1.39）。

**表2 参与者数量及DR病例数**

| 发病年龄 ≥ 65岁且HOMA-β ≥ 66 | 发病年龄 ≥ 65岁且HOMA-β < 66 | 发病年龄 < 65岁且HOMA-β < 66 | 发病年龄 ≥ 65岁且HOMA-IR < 5 | 发病年龄 < 65岁且HOMA-IR ≥ 5 |
|-------------------|-------------------|-------------------|-------------------|-------------------|
| 55 | 76 | 71 | 11 | 11 |
| 43 | 34 | 90 | 0.93 (0.63, 1.38) | 0.99 (0.66, 1.46) | 0.95 (0.64, 1.41) |
| 30 | 42 | 60 | 41 | 1.81 (1.39, 2.39) | 1.70 (1.28, 2.28) |
| 29 | 64 | 64 | 02 | 2.01 (1.55, 2.66) | 1.74 (1.32, 2.33) |
| 29 | 55 | 11 | 11 | 1.06 (0.72, 1.57) | 1.08 (0.73, 1.61) |
| 30 | 21 | 58 | 51 | 1.87 (1.40, 2.53) | 1.71 (1.26, 2.34) |
| 29 | 85 | 65 | 92 | 2.20 (1.66, 2.99) | 1.92 (1.42, 2.63) |
| 50 | 76 | 11 | 1.00 (0.68, 1.49) | 1.00 (0.68, 1.49) |

**模型分析**：
- **模型1** 调整了性别、BMI、血压、LDL-胆固醇、甘油三酯水平、eGFR、糖尿病持续时间以及抗高血压药、降脂药和降糖药的使用情况。
- **模型2** 在模型1的基础上，还调整了HbA1c。

同样，高HOMA-IR（≥ 5）与年轻发病糖尿病患者的DR风险显著增加有关（aOR = 3.14，95% CI：2.31-4.33），相比参考组（老年发病、低HOMA-IR）。然而，在胰岛素抵抗较低（HOMA-IR < 5）的参与者中，年龄对DR风险的影响显著减弱且不具有统计学意义（aOR = 1.00，95% CI：0.68-1.49，老年发病组与年轻发病组）。当同时考虑HOMA-β和高HOMA-IR时，低HOMA-β和高HOMA-IR的组合相对于高HOMA-β和低HOMA-IR参考组的比值估计略高于1（aOR = 1.08，95% CI：0.88–1.33），但置信区间包含零值。这种缺乏明显协同作用的情况应结合HOMA-β和HOMA-IR之间的中等程度相关性以及调整HbA1c可能产生的减弱效应来解释。

**亚组分析和交互作用分析**：
分层分析显示，几个基线特征对结果有显著影响（表3，补充表1）。在肾功能受损（eGFR < 60 ml/min/1.73 m2）的参与者中，低HOMA-β与DR之间的关联尤为明显。

**讨论**：
这项大规模横断面研究表明，低HOMA-β和高HOMA-IR均独立地与糖尿病视网膜病变风险增加相关，尤其在年轻发病的2型糖尿病患者中这种关联更为显著。年龄显著影响2型糖尿病两种核心病理生理缺陷（胰岛素抵抗和β细胞功能障碍）的表现。年轻发病的糖尿病通常表现为β细胞功能更严重的丧失，而老年发病的糖尿病则可能主要受胰岛素抵抗影响。HOMA指数提供了估计这些特征的实际方法：HOMA-IR量化胰岛素抵抗，而HOMA-β反映β细胞功能，有助于理解不同年龄组之间的代谢差异。

我们发现低HOMA-β与DR风险之间的强相关性，尤其是在年轻发病糖尿病中，强调了β细胞功能在糖尿病微血管并发症发病机制中的关键作用。年轻糖尿病患者通常β细胞功能下降更快，疾病进展也更严重。这些横断面关联支持了胰岛素功能不良通过持续高血糖以及可能对视网膜血管完整性的直接影响导致视网膜病变的假设。低HOMA-β组中较高的血糖和HbA1c水平也支持了这一解释。值得注意的是，即使调整了HbA1c后，低HOMA-β与DR之间的关联仍然存在（模型B），表明部分关联可能通过非血糖控制因素发挥作用。

**结论**：
我们的研究表明，β细胞功能障碍和胰岛素抵抗均与糖尿病视网膜病变显著相关，尤其在年轻发病的2型糖尿病患者中。这些发现支持根据年龄分层进行DR筛查的方法，并提示除了血糖控制之外，保护β细胞功能和改善胰岛素敏感性也应作为治疗目标，特别是在年轻发病的2型糖尿病患者中。