在 GLP-1 受体激动剂治疗的患者中，达格列净与心率变异性下降有关：一项前瞻性观察研究

《Frontiers in Endocrinology》：Dapagliflozin associates with heart rate variability decline in T2DM patients on GLP-1 receptor agonist therapy: a prospective observational study

　　摘要

背景：谷氨酸胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）与2型糖尿病（T2DM）患者的心率（HR）增加和心率变异性（HRV）降低有关。虽然钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可能对心脏自主功能有有益影响，但尚不清楚基线使用SGLT2i是否与GLP-1 RA相关的心率变异性下降有关。

方法：在这项前瞻性观察研究中，45名T2DM患者根据研究前是否使用达帕格列酮（dapagliflozin）分为两组：未使用达帕格列酮组（对照组，n=22）和使用过达帕格列酮组（DAPA组，n=23）。所有参与者随后接受了12周的GLP-1 RA治疗。通过24小时动态心电图评估治疗前后的HRV参数变化。进一步使用协方差分析（ANCOVA）、逆概率处理加权（IPTW）和多元线性回归模型进行组间差异分析。

结果：经过12周的GLP-1 RA治疗后，对照组显示出SDNN、SDANN、RMSSD和pNN50以及lnHF的显著下降，而lnLF和lnLF/lnHF比值有所升高；而DAPA组内HRV指标没有显著变化。在未经调整的组间分析中，几个HRV参数在两组之间存在显著差异。经过协变量调整后，SDNN、SDANN、lnHF和lnLF/lnHF比值之间的组间差异仍然存在。IPTW加权敏感性分析得出了一致的结果。在多元回归分析中，基线使用达帕格列酮与SDNN的更有利变化显著相关。

结论：在T2DM患者中，使用达帕格列酮与GLP-1 RA治疗期间HRV下降有关；这些发现为假设提供了依据，需要在更大规模的前瞻性研究中得到验证。

引言

T2DM是一种以高血糖为特征复杂的代谢紊乱，与心血管并发症的高风险相关；心血管神经病变（CAN）是糖尿病患者中一种严重但未被充分诊断的状况（1）。多种危险因素，包括肥胖、高血压和高脂血症，与T2DM中的CAN发展相关（2）。HRV指数是一种非侵入性的心脏自主功能定量指标，由不同频率和时间域成分组成，可预测心血管发病率和死亡率（3）。在当前的治疗背景下，由于GLP-1 RAs具有出色的降糖效果和对心血管健康的明显益处，已成为治疗伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的T2DM的一线选择（4, 5）。尽管如此，临床观察和研究表明，GLP-1 RAs与平均心率的轻微但持续的增加和HRV的降低有关（4, 5）。这一现象指向了对心脏自主平衡的复杂影响，其临床意义尚未完全理解。因此，在使用这些药物时，一个重要的考虑因素是如何在保持治疗效果的同时最小化潜在的负面自主神经后果。相比之下，SGLT2i除了降糖效果外，还表现出明显的心脏保护和肾脏保护作用。证据表明，这些益处可能是通过有利调节心脏自主调节来实现的，机制包括调节心肌能量代谢、减轻炎症和纤维化以及增强HRV，从而促进交感-迷走神经平衡的恢复（6）。临床上，这些药物可以改善与心脏自主神经病变相关的功能障碍，并减少糖尿病患者的血管迷走神经性晕厥发作（7）。然而，随着SGLT2i和GLP-1 RAs联合治疗的临床应用的增加，出现了一个关键的知识空白。目前的证据并未明确确定SGLT2i是否能抵消GLP-1 RA可能引起的心脏自主功能改变。具体来说，尚不清楚在开始GLP-1 RA治疗前使用SGLT2i（例如达帕格列酮）是否具有保护作用，可以减轻HRV的下降。鉴于此，本研究旨在阐明达帕格列酮预处理对T2DM患者GLP-1 RA引起的心率变异性变化的潜在调节作用。我们假设这种预处理将产生保护作用，导致HRV状况更为有利（即HRV参数的下降较少或更好地得到保持）。为了验证这一假设，我们设计了一项前瞻性观察研究，使用系统性的24小时动态心电图进行HRV评估。将在基线和GLP-1 RA治疗3个月后，比较DAPA组和对照组之间的时间和频率域参数。这项研究有望为优化T2DM的治疗策略提供新的数据。

研究设计

这项是一项前瞻性观察性队列研究，旨在评估达帕格列酮使用与2型糖尿病（T2DM）患者在接受GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）治疗期间的心率变异性（HRV）变化之间的关系。

研究人群

2023年1月至2025年1月期间，共有45名T2DM患者参加了南京医科大学第一附属医院内分泌科的研究。

暴露定义和分组

根据患者在开始GLP-1 RA治疗前是否定期使用达帕格列酮（每天10 mg，至少12周），将患者分为两组。DAPA组包括在GLP-1 RA治疗前已使用达帕格列酮的患者，而对照组包括在GLP-1 RA治疗前未使用任何SGLT2抑制剂的患者。是否在研究入组前使用达帕格列酮的决定由医生根据临床评估做出，符合当地糖尿病治疗指南和常规标准。考虑因素包括是否需要额外的血糖控制以及是否存在动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭、慢性肾脏疾病或肥胖。没有预先指定的达帕格列酮使用方案，反映了实际临床实践。

GLP-1受体激动剂治疗

入组后，所有参与者根据他们现有的抗糖尿病方案开始GLP-1 RA治疗，并继续治疗12周。本研究使用的GLP-1 RAs包括聚乙二醇洛格列奈（polyethylene glycol loxenatide）和塞马鲁肽（semaglutide）。聚乙二醇洛格列奈的治疗剂量为每周0.2 mg，而塞马鲁肽的剂量为每周0.5 mg。

纳入标准

1. 年龄≥18岁。
2. 符合世界卫生组织（WHO）或美国糖尿病协会（ADA）的T2DM诊断标准。
3. 根据临床评估，需要开始GLP-1 RA治疗以优化血糖控制。
4. 心律为窦性，能够配合24小时动态心电图监测。
5. 自愿参与并签署知情同意书。

排除标准

1. 1型糖尿病、妊娠糖尿病或其他特殊类型的糖尿病。
2. 存在严重的心律失常（如心房颤动、频繁的室性早搏>10%）、二度或以上房室传导阻滞或病窦综合征。
3. 过去6个月内有不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、中风或心力衰竭住院史。
4. 已知存在严重的结构性心脏病（如严重的瓣膜病、肥厚型心肌病）。
5. 目前正在使用可能显著影响心率和HRV的药物（如非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、抗心律失常药、三环类抗抑郁药、胆碱酯酶抑制剂等）。
6. 使用β阻滞剂且剂量稳定≥1个月的患者可以纳入。
7. 存在严重的肝或肾功能障碍（如丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶高于正常值3倍，估算的肾小球滤过率<45 ml/min）。

实验室评估

在基线（开始GLP-1 RA治疗前）和治疗后12周的空腹状态下，早晨采集静脉血样。

代谢指标包括糖化血红蛋白A1c（HbA1c）、空腹和餐后2小时血糖、胰岛素、C肽和胰高血糖素。脂质代谢指标包括总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。肾功能指标包括血清肌酐、估算的肾小球滤过率和尿白蛋白/肌酐比值。肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶。

监测程序

使用标准的12导联24小时动态心电图记录仪进行HRV评估。在开始GLP-1 RA治疗前一周内以及治疗12周后再次进行监测。为了提高一致性和减少昼夜变化，Holter记录在上午8:00至10:00之间进行。患者被要求在记录期间保持正常的睡眠周期和用药计划。同时，他们也被要求继续日常活动，避免剧烈运动和情绪压力。每位参与者记录日常活动、症状和用药时间。

HRV参数

时间域HRV参数包括SDNN（24小时内所有正常RR间隔的标准差）；SDANN（24小时内每个5分钟段平均正常RR间隔的标准差）；RMSSD（连续正常RR间隔差异的均方根）；pNN50（相邻正常RR间隔差异>50 ms的百分比）。

频率域HRV参数包括低频功率（LF）、高频功率（HF）和LF/HF比值。LF反映了交感神经和迷走神经的联合调节，而HF反映了迷走神经活动。LF/HF比值被用作交感-迷走神经平衡的指标，尽管其生理解释仍存在争议。对于统计分析，使用了对数转换后的LF和HF值（lnLF和lnHF），并对数表示的LF/HF比值也进行了分析。

心率参数包括24小时内的最高、最低和平均心率。

主要结果是基线到12周时SDNN的变化。SDANN、RMSSD、pNN50、lnLF、lnHF和lnLF/lnHF的变化作为次要探索性结果进行分析。

统计分析

连续变量以平均值±标准差或中位数[Q1, Q3]表示，分类变量以数量（百分比）表示。基线特征使用独立样本t检验或Mann–Whitney U检验进行比较；连续变量的基线和12周组间比较使用独立样本t检验或Wilcoxon符号秩检验；未调整的组间变化分数（Δ值）比较使用独立样本t检验或Mann–Whitney U检验。HRV变化结果的调整组间比较使用协方差分析（ANCOVA），其中治疗组作为固定因素，相应的基线HRV值、年龄、性别、糖尿病持续时间、体质指数（BMI）、HbA1c、HOMA-B和HDL-C作为协变量；调整后的估计值以95%置信区间的最小二乘均值变化表示。作为敏感性分析，基于倾向分数的逆概率处理加权（IPTW）使用年龄、性别、糖尿病持续时间、BMI、HbA1c、HOMA-B和HDL-C进行了分析，平衡通过绝对SMD进行评估。还对每个HRV变化结果进行了多元线性回归分析，使用相同的协变量集；在呈现结果时，强调了基线达帕格列酮使用和相应的基线HRV值的系数。所有检验均为双侧检验，p<0.05被认为是统计学上显著的。所有分析均使用R软件进行。研究的流程图如图1所示。

伦理批准

本研究得到了南京第一医院伦理委员会的批准。所有程序均符合1964年《赫尔辛基宣言》（2013年修订版）的要求。所有参与者都获得了书面知情同意。该研究已在（NCT05611684）注册。

结果

共有45名T2DM患者纳入本研究，其中22人属于对照组，23人属于DAPA组。根据基线是否使用达帕格列酮，基线特征在表1中呈现。总体而言，两组在临床特征、病史和合并用药方面大致相当。然而，观察到几个基线代谢变量（包括糖尿病持续时间、甘油三酯和HDL-C）存在轻微的组间不平衡。因此，除了未调整的比较外，还进行了绝对标准化均值差异的检验，并进行了后续的调整分析以解释潜在的基线混杂因素。两组之间的GLP-1 RA类型分布相当。在对照组中，10名患者接受了聚乙二醇洛西那肽治疗，12名患者接受了塞马鲁肽治疗；而在DAPA组中，11名患者接受了聚乙二醇洛西那肽治疗，12名患者接受了塞马鲁肽治疗。表1列出了各组的变量。

| 变量 | 对照组 (n = 22) | DAPA组 (n = 23) | SMDP值 |
|-----------------|------------|--------------|-------------|
| 年龄, 年 | 58.73 ± 10.26 | 54.13 ± 8.79 | 0.48 |
| 男性比例, % | 16 (72.7%) | 13 (56.5%) | 0.34 |
| 治疗持续时间, 年 | 5.00 [3.00, 7.00] | 2.00 [1.00, 4.50] | 0.58 |
| 体重, kg | 72.25 [69.00, 78.88] | 72.80 [66.30, 79.50] | 0.06 |
| BMI, kg/m2 | 25.44 [24.61, 27.09] | 27.30 [24.87, 28.53] | 0.44 |
| 腰围, cm | 95.54 ± 9.26 | 95.59 ± 7.57 | 0.00 |
| 髋围, cm | 99.85 ± 7.27 | 101.62 ± 6.19 | 0.26 |
| 腰臀比 | 0.96 ± 0.05 | 0.94 ± 0.04 | 0.35 |
| 收缩压, mmHg | 130.50 [118.50, 140.50] | 124.00 [118.50, 131.00] | 0.48 |
| 舒张压, mmHg | 81.00 [75.50, 90.00] | 83.00 [76.50, 88.00] | 0.19 |
| 医疗史 | 高血压, % | 12 (54.5%) | 11 (47.8%) | 0.13 |
| 心血管疾病, % | 8 (36.4%) | 10 (43.5%) | 0.14 |
| 中风, % | 7 (31.8%) | 10 (43.5%) | 0.24 |
| 糖尿病肾病, % | 9 (40.9%) | 10 (43.5%) | 0.05 |
| 糖尿病视网膜病变, % | 9 (40.9%) | 10 (43.5%) | 0.05 |
| 糖尿病周围神经病变, % | 11 (50.0%) | 11 (47.8%) | 0.04 |

在对照组和DAPA组中，患者分别接受了聚乙二醇洛西那肽和塞马鲁肽治疗，且接受聚乙二醇洛西那肽的患者数量相同。表1显示了两组之间的临床特征和统计数据的差异。

**对照组与DAPA组的比较**

| 变量 | 对照组 | DAPA组 | SMDP值 |
|-----------------|------------|--------------|-------------|
| HR参数（bpm） | 121.23 ± 15.50 | 121.27 ± 14.31 | 0.98 |
| 最低HR（bpm） | 54.00 [51.00, 60.00] | 56.50 [51.75, 69.00] | 0.06 |
| 平均HR（bpm） | 80.00 [73.50, 81.99] | 83.00 [75.00, 88.27] | 0.20 |
| 24小时SDNN（ms） | 121.87 ± 30.65 | 84.14 ± 27.61 | <0.001 |
| 24小时SDANN（ms） | 104.51 ± 27.72 | 78.21 ± 23.61 | <0.001 |
| RMSSD（ms） | 30.84 [20.84, 45.00] | 25.09 [18.06, 34.04] | 0.003 |
| pNN50 (%) | 5.08 [1.50, 8.28] | 4.60 [0.76, 6.62] | 0.003 |
| 24小时频率域lnLF | 5.89 ± 0.81 | 6.19 ± 0.82 | 0.01 |
| 24小时频率域lnHF | 5.76 [5.01, 6.45] | 5.25 [4.59, 6.26] | 0.001 |
| lnLF/lnHF比率 | 1.07 [0.97, 1.20] | 1.14 [1.07, 1.35] | <0.001 |

**GLP-1受体激动剂治疗12周后的组内变化**

表2和图2总结了GLP-1受体激动剂治疗12周后对照组和DAPA组患者的心率和心率变异性（HRV）的变化。对照组中，最大HR、最小HR和平均HR均未出现显著变化（所有p值＞0.05）。然而，SDNN和SDANN从基线显著下降（p值＜0.001），RMSSD和pNN50也有所下降（p值=0.003）。在频率域，lnLF增加（p值=0.011），而lnHF降低（p值=0.001），lnLF/lnHF比率也显著增加（p值＜0.001）。

**DAPA组中，HR参数和HRV指数在12周治疗期间没有显著变化**

表2和图2显示了DAPA组在12周治疗期间HR参数和HRV指数的变化。与对照组相比，DAPA组的SDNN显著下降（p值=0.001），而SDANN和pNN50保持相对稳定。此外，DAPA组的lnHF降低，而lnLF在DAPA组中略有下降，在对照组中则有所增加。

**GLP-1受体激动剂治疗对HRV参数的基线影响**

表3和图3显示了GLP-1受体激动剂治疗前后HRV参数的基线特征和组间差异。未经调整的组间比较显示，DAPA组在SDNN（p值=-1.67 ± 37.27 vs. -37.73 ± 21.23，p值<0.001）和SDANN（p值=-4.85 ± 38.28 vs. -26.30 ± 16.89，p值=0.020）方面有显著差异。调整后的组间比较显示，DAPA组在SDNN（p值=0.005）、SDANN（p值=0.011）、lnHF（p值=0.036）和lnLF/lnHF比率（p值=0.026）方面有更有利的改变。

**多变量线性回归分析**

表4和图5显示了基于IPTW加权的多变量线性回归分析结果。IPTW加权敏感性分析进一步验证了主要结果的稳健性，显示加权后的组间差异仍然显著。

**讨论**

本研究首次探讨了SGLT2抑制剂（达帕格列净）对临床实践中开始使用GLP-1受体激动剂的2型糖尿病患者心脏自主功能变化的调节作用。共有45名2型糖尿病患者参与了研究。结果表明，经过三个月的GLP-1受体激动剂治疗后，对照组的多个HRV指标恶化，包括时间域指标如SDNN、SDANN和RMSSD，以及频率域指标如lnLF和lnHF/lnHF比率。相比之下，基线治疗方案包含达帕格列净的患者组中，GLP-1受体激动剂治疗并未导致HRV指标的显著恶化，HRV指标保持相对稳定。未经调整的组间比较显示，多个HRV参数存在显著差异。经过使用ANCOVA的调整后，组间差异在SDNN、SDANN、lnHF以及lnLF/lnHF比率方面仍然显著。此外，IPTW加权的敏感性分析也得出了一致的结果，SDNN、SDANN、pNN50、lnLF和lnLF/lnHF比率之间的组间差异仍然显著。在多变量线性回归分析中，基线时使用 dapagliflozin与SDNN的更有利变化最为明显相关，而其他心率变异性（HRV）结果的相关性较弱。这些结果表明，基线时使用dapagliflozin与GLP-1受体激动剂（RA）相关的HRV下降有所缓解，特别是对于反映整体变异性的指标而言，尽管鉴于研究的观察性性质，这一观察结果应谨慎解读。这一发现为优化2型糖尿病（T2DM）患者的联合治疗提供了新的见解。

糖尿病自主神经病变被定义为一种异质性的自主神经系统（ANS）疾病，发生在糖尿病患者或糖尿病前期代谢紊乱的个体中，前提是排除了其他潜在原因。目前，评估心脏自主功能的非侵入性方法主要依赖于心率变异性（HRV）。HRV通过分析各种心搏间隔指标（如SDNN、SDANN、RMSSD、pNN50、LF、HF和LF/HF（lnLF/lnHF）来有效反映自主神经系统对心律的调节。具体来说，SDANN、RMSSD、pNN50和HF都反映了心脏的副交感神经活动，而LF/HF比率通常用于评估交感神经和副交感神经活动的相对平衡，尽管将其直接解释为交感神经活动的指标仍存在争议。尽管GLP-1 RA在2型糖尿病中的心血管益处已被广泛认可，但大量的临床和实验证据记录了它们对心率和HRV的影响。目前尚不清楚GLP-1 RA如何影响自主神经系统，而这些影响可能比与周围神经病变相关的机制更为复杂，因为决定交感神经和副交感神经活动的因素有很多。此外，GLP-1 RA对交感神经驱动的作用尤其存在争议。例如，GLP-1RAs在颈动脉体中被观察到，并能减弱高血浆葡萄糖和/或胰岛素引起的交感神经反应；相反，GLP-1RAs会导致静息心率增加（约每分钟增加3次），这可能表明交感神经驱动增强。其他研究则报告GLP-1 RAs会导致迷走神经张力下降、从躺位到站立位的30:15比值降低以及心率变异性减少。所有这些证据表明，GLP-1 RAs对交感神经和副交感神经系统的影响是多方面的，涉及直接和间接机制。然而，这一现象需要通过设计良好的临床和实验研究进一步验证。

在这项研究中，GLP-1 RA治疗在12周内没有引起两组之间最大心率、最小心率或平均心率的统计学上显著变化。然而，在对照组中，几个HRV参数随时间显著恶化。反映整体和长期变异性的SDNN和SDANN显著下降，而对副交感神经调节更敏感的RMSSD和pNN50也随之下降。在频率域中，lnHF减少，而lnLF和lnLF/lnHF比率增加。相比之下，在dapagliflozin组中未观察到HRV指标的组内变化。在未经调整的组间分析中，dapagliflozin组患者在SDNN、SDANN、RMSSD、pNN50、lnLF、lnHF和lnLF/lnHF方面表现出更有利的变化。经过协变量调整后，SDNN、SDANN、lnHF和lnLF/lnHF之间的组间差异仍然显著，IPTW加权的敏感性分析支持了这些发现的稳健性。对照组中SDNN和SDANN的减少通常表明心脏对内部和外部环境变化的整体适应性降低，这与心血管风险有关。然而，对照组中观察到的SDNN减少虽然具有统计学意义，但仍需要进一步研究以确定其在特定治疗背景下预测心血管风险的临床相关性。RMSSD和pNN50是反映迷走神经（副交感神经）对心脏即时调节能力的敏感指标，它们的减少与迷走神经调节减弱相符。同时，lnLF、lnHF和lnLF/lnHF的变化表明交感-迷走神经平衡发生了改变，尽管这些频率域指标应谨慎解读，尤其是LF/HF比率，这仍是一个有争议的指标。这一系列变化表明，GLP-1 RA治疗可能降低某些患者的整体心率变异性并改变心脏自主神经平衡，尤其是在那些基线时未使用dapagliflozin的患者中。本研究的主要发现与先前的研究大体一致。例如，Kumarathurai等人报告称，在2型糖尿病患者中，12周的利拉鲁肽治疗后多个HRV指标出现不利下降；具体来说，利拉鲁肽降低了SDNN、RMSSD和HF，而LF/HF比率与安慰剂相比没有变化。Berkelaar等人对130名健康受试者进行的研究发现，GLP-1RAs会导致心率短暂升高，但心脏迷走神经功能没有显著影响。该研究还表明血清胰岛素水平与心率之间存在正相关，这表明GLP-1RAs的作用可能通过增加胰岛素水平来介导。其他实验也证实GLP-1RAs在健康个体中激活了交感神经系统。在动物模型中，GLP-1在中枢和周围神经系统以及自主神经系统（ANS）中与GLP-1RAs结合，从而增强交感神经系统活动并减少副交感神经系统活动。Baggio等人提出，GLP-1RA引起的心率升高是直接 chronotropic 作用的最终效果，这种效果可以被丙泊酚减弱但不能被阿托品减弱。此外，GLP-1RAs增加了肾上腺髓质中的c-fos表达（神经元活动的标志物），激活了参与中枢自主控制的神经元，并刺激脑干儿茶酚胺神经元的酪氨酸羟化酶转录。这些发现表明，中枢GLP-1R作用可能有助于调节交感神经通路。然而，一些研究得出了不同的结果。在最近的荟萃分析中，Greco等人确认了GLP-1RAs使用后心率的增加，但未发现GLP-1RAs对糖尿病个体的交感-迷走神经平衡有影响。Jaiswal等人在一项小型随机试验（n=46）中发现，与胰岛素相比，艾塞那肽治疗18个月后CARTs或HRV没有优越性。最近的一项为期12周的观察性研究发现，GLP-1RAs（semaglutide/dulaglutide）改善了神经大小和神经形态，减少了神经病变的严重程度，并提高了腓肠神经传导幅度，表明神经系统有直接的结构改善。尽管关于GLP-1RAs对自主神经系统（CAN）直接影响的证据有限，但鉴于可用数据有限，长期使用GLP-1RA对自主神经系统的实际影响应谨慎解读。

作为一种新型的降糖药物，dapagliflozin在多项心血管结果试验中显示出对心血管健康的积极影响，超出了其降低血糖的作用。研究表明，dapagliflozin改善了心脏自主功能指标，并减少了2型糖尿病患者的血管迷走神经性昏厥复发率。在本研究中，基线用药包括dapagliflozin的患者在12周的GLP-1 RA治疗后HRV指标保持相对稳定。此外，主要分析中观察到的组间差异在经过ANCOVA调整后在几个关键的HRV参数中仍然存在，并在IPTW加权的敏感性分析中大体一致。尽管探索性多变量回归模型显示dapagliflozin与SDNN的关联最为明显，但调整和加权分析的整体模式支持基线时使用dapagliflozin可能与GLP-1 RA治疗期间自主稳定性的保持有关。尽管关于HRV的直接证据仍然有限，现有数据表明，SGLT2i 治疗的患者中时间域参数如SDNN和RMSSD可能升高。在频率域中，lnLF/lnHF比率的降低和HF功率的增加可能被解释为交感神经优势的减少和/或迷走神经影响的增加。这一发现与最近的一项综述一致，该综述明确指出SGLT2i可以通过减弱交感神经过度活跃和促进副交感神经调节来改善HRV，具体表现为SDNN和RMSSD等指标的增加以及LF/HF比率的降低。SGLT2i 对交感神经活动的潜在减弱被认为涉及多种机制，包括循环胰岛素水平的降低、体重减轻和压力感受器敏感性的改善。改善的血糖控制减少了高血糖引起的血清胰岛素水平升高，共同促进了更平衡的自主状态。此外，伴随的体重减轻和瘦素浓度下降有助于降低交感神经张力。此外，SGLT2抑制剂通过调节压力感受器敏感性（30）和减轻氧化应激和炎症过程（31, 32）对心血管调节产生有益效果。SGLT2抑制剂通过渗透性利尿、钠排泄和轻微的血容量减少来降低血压并减轻心脏 preload。同时，它们引起的轻微血容量变化可能通过压力反射机制起作用，抑制交感神经输出并增强副交感神经活动。SGLT2抑制剂可能通过多种机制（代谢、血流动力学、抗炎等）改善心脏自主神经功能，特别是通过调节HRV来减少交感神经活动并增强副交感神经调节。这可能是它们心血管保护作用的重要机制之一，尤其是在降低心力衰竭住院风险方面。炎症（33）和氧化应激（34）是导致自主神经病变发展和进展的关键分子机制。SGLT2i 和 GLP-1RA 的联合使用可以协同减少炎症和氧化应激生物标志物的水平（35, 36），这可能为其改善心脏电生理稳定性和自主神经系统功能提供了重要基础。上述假设需要进一步研究来确认。SGLT2抑制与自主功能之间的相互作用仍是一个活跃的研究领域。

总之，GLP-1 RAs 和 SGLT2i 的联合治疗已成为控制血糖和体重的首选策略，同时提供了心脏和肾脏保护的好处。我们的研究表明，这种联合治疗不仅可能在代谢结果和硬终点方面具有优势，还可能有助于保持某些患者的心脏自主功能，这是一个重要的中间指标。对于计划开始GLP-1 RA治疗的2型糖尿病患者，尤其是那些已经存在早期心脏自主神经病变风险的患者（例如，静息心率升高、心率变异性边缘降低），提前或作为联合治疗方案的一部分使用SGLT2i（如dapagliflozin）可能有助于更好地保持心脏自主稳定性。然而，这一临床意义应谨慎解读，并需要在未来的前瞻性研究中得到证实。需要强调的是，本研究调查的是心脏自主功能的机制性替代标志物（HRV参数）。我们没有评估诸如心律失常事件、因心力衰竭住院或心血管死亡等硬临床结果。因此，我们的发现主要是机制性的和假设生成的。它们表明dapagliflozin预处理可能与自主神经系统的潜在益处有关，这需要在设计有临床终点的未来试验中进行验证。

本研究有几个局限性。首先，这是一项前瞻性观察性研究，组别分配是根据患者之前的GLP-1fllozin使用情况确定的，而不是随机分配的。尽管我们通过多变量调整、ANCOVA和IPTW加权敏感性分析解决了测量混杂因素，但非随机设计仍然存在选择偏倚和未测量因素的残留混杂风险，如治疗前自主神经功能的微妙差异、医生处方偏好或患者生活方式特征。其次，样本量相对较小，随访期仅限于三个月。这可能降低了统计效力，特别是对于多变量分析，并限制了我们检测微小效应或全面评估随时间变化的HRV的能力。此外，对多变量模型的探索性分析应谨慎解读。没有进行正式的先验功效计算，因此这些发现应被视为初步的。第三，HRV受多种生理和行为因素的影响。尽管已经努力标准化霍尔特监测（Holter monitoring）条件和日常活动指导方针，但日常活动中的差异仍可能导致测量数据出现偏差。此外，本研究仅进行了一次基线评估，未重复进行基线测试。未来需要进行更大规模的研究，延长随访时间，并采用更为全面的 cardiac autonomic function (CAN) 评估方法（如动态心电监护技术 [CARTs] 或 ^123I-MIBG 显像技术），以进一步明确 SGLT2 抑制剂对心脏自主神经功能的影响。

第四，本研究使用了多种 GLP-1 受体激动剂，这些药物可能具有不同的变时性和自主神经调节作用。由于样本量有限，根据GLP-1受体激动剂类型进行分层分析是不可行的。因此，我们的研究结果应被视为反映了该队列中 GLP-1 受体激动剂使用的整体治疗情况，而非特定药物的效果。

第五，本研究关注心率变异性（HRV）参数作为心脏自主神经功能的间接指标，并未评估心律失常事件、因心力衰竭住院或心血管死亡等客观临床结局。虽然研究发现基线时使用达格列净（dapagliflozin）可能与 GLP-1 受体激动剂相关的心率变异性下降有关，但这些变化的临床意义仍不确定，需要在以临床终点为主要指标的未来研究中进一步验证。