胰岛素icodec对2型糖尿病患者的血糖疗效及低血糖风险因素：一项真实世界研究

《Frontiers in Physiology》：Glycemic efficacy of insulin icodec and risk factors for hypoglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus: a real-world study

　　

摘要 目的：评估胰岛素icodec在2型糖尿病（T2DM）患者中的真实世界血糖疗效，并识别低血糖的独立风险因素。 方法：一项回顾性队列研究纳入了2024年5月至2025年12月期间接受胰岛素icodec治疗的139名T2DM患者。通过糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）的变化以及目标达标率（HbA1c<7.0%）来评估血糖疗效。使用单变量分析和Firth惩罚逻辑回归（校正罕见事件偏倚）来识别低血糖风险因素。 结果：经过12周治疗，中位HbA1c从8.6%（IQR：7.5%–9.8%）降至6.9%（IQR：6.2%–7.8%）（Z = -10.246, P<0.001）；目标达标率为58.3%（95%CI：49.7%–66.5%）。低血糖发生4例（发生率：2.9%），均为非严重性（1级或2级）。Firth惩罚逻辑回归分析识别出年龄≥65岁（OR = 5.83, 95%CI：1.09–31.02, P = 0.040）和联合使用≥2种口服降糖药（OADs）（OR = 6.72, 95%CI：1.21–37.25, P = 0.029）是独立风险因素。未观察到肝/肾功能指标的显著变化（所有P>0.05）。 结论：胰岛素icodec在T2DM患者中具有显著的降糖效果，且短期安全性良好。年龄≥65岁和联合使用多种OADs被识别为潜在的低血糖风险因素，尽管鉴于事件数量较少，这些发现是探索性的。

引言：研究背景、问题与动机

2型糖尿病（T2DM）是一种以胰岛素抵抗和进行性β细胞功能障碍为特征的慢性代谢性疾病，是全球主要的健康负担。优化血糖控制，即糖化血红蛋白（HbA_1c）<7.0%，对于降低微血管和大血管并发症风险至关重要。胰岛素疗法是对口服降糖药（OADs）控制不佳患者的基石治疗。低血糖是影响胰岛素治疗依从性和安全性的主要障碍，尤其对老年患者而言风险更高。

胰岛素icodec是一种新型长效基础胰岛素类似物，其独特的药代动力学特征（吸收慢、分布稳定、清除延长）使其在随机对照试验中显示出良好的疗效和安全性。然而，随机对照试验通常采用严格的入排标准，其结果在常规临床实践中的普适性可能受限。真实世界证据能够弥补这一差距，捕捉更广泛患者群体的治疗结果。本研究旨在评估胰岛素icodec在真实世界中的血糖疗效，确定低血糖发生率，并利用Firth惩罚逻辑回归（一种校正罕见事件偏倚的稳健方法）识别低血糖的独立风险因素，以期为临床安全应用提供循证指导。

关键技术与方法

本研究是一项在厦门人文医院内分泌科进行的单中心回顾性队列研究。研究人员收集了2024年5月至2025年12月期间接受胰岛素icodec治疗≥12周的139名T2DM患者的去识别化临床数据。通过比较治疗前和治疗12周后的HbA_1c、空腹血糖水平来评估血糖疗效。低血糖定义为血糖<3.9 mmol/L。在风险因素分析中，研究人员将患者分为低血糖组（n=4）和非低血糖组（n=135）。首先进行单变量分析，然后将P<0.1的变量纳入Firth惩罚逻辑回归模型，以识别低血糖的独立风险因素，并校正因事件稀少导致的偏倚。安全性方面，比较了治疗前后肝功能和肾功能指标。

研究结果

3.1 基线特征

研究共纳入139名患者，低血糖发生率为2.9%（4/139）。与低血糖组相比，非低血糖组在人口学和临床基线特征上大部分无显著差异，但低血糖组中年龄≥65岁的患者比例（75.0% vs. 23.7%）以及联合使用≥2种OADs的患者比例（100.0% vs. 31.1%）显著更高。糖尿病病程>10年在两组间也存在边际差异。

3.2 总体血糖疗效

治疗12周后，患者的血糖控制指标显著改善。中位HbA_1c从8.6%降至6.9%，中位降幅为1.7个百分点。总体血糖目标（HbA_1c<7.0%）达标率为58.3%（81/139）。

3.3 联合OADs的亚组疗效

亚组分析显示，联合使用的OADs数量越多，HbA_1c降幅呈显著增加趋势。联合0、1、2、4种OADs组的HbA_1c中位降幅分别为1.5%、1.7%、1.9%和2.1%。

3.4 单变量分析

单变量分析识别出三个潜在的低血糖风险因素：年龄≥65岁、糖尿病病程>10年、以及联合使用≥2种OADs。

3.5 多变量Firth惩罚逻辑回归分析

为校正罕见事件偏倚，研究人员采用了Firth惩罚逻辑回归。最终模型确认年龄≥65岁和联合使用≥2种OADs是低血糖的独立风险因素，而糖尿病病程>10年未保留在最终模型中。

3.6 安全性分析（肝肾功能）

治疗12周后，未观察到肝脏或肾功能指标的显著变化，所有指标均在正常临床参考范围内。

3.7 低血糖严重程度

所有4例低血糖事件均为非严重性（1级或2级），症状轻微，经口服碳水化合物后缓解，无需要第三方援助或住院的严重低血糖发生。

讨论与结论

本研究证实，在真实世界临床环境中，胰岛素icodec能有效降低T2DM患者的HbA_1c水平，且低血糖发生率低，短期肝肾功能安全性良好。该疗效与关键随机对照试验结果一致，证明了其在更广泛患者群体中的适用性。通过采用Firth惩罚逻辑回归，研究人员在事件稀少的情况下，更可靠地识别出年龄≥65岁和联合使用≥2种OADs是低血糖的独立风险因素。这提示临床医生在对老年患者或使用多种OADs的患者起始胰岛素icodec治疗时，应进行个体化剂量调整并加强血糖监测。亚组分析显示，联合OADs数量越多，HbA_1c降幅越大，提示了联合治疗的增效潜力，但也需权衡其伴随的低血糖风险增加。本研究的局限性包括单中心回顾性设计、样本量有限、低血糖事件极少，且血糖监测基于自我血糖监测，可能低估了无症状和夜间低血糖的发生。此外，研究缺乏系统的剂量滴定数据和OADs类别信息。未来的研究需要更大规模、多中心、前瞻性的设计，并采用连续血糖监测来验证这些发现。

研究结论

在这项涉及139名T2DM患者的真实世界回顾性研究中，胰岛素icodec与显著的HbA_1c降低（中位降幅：1.7个百分点；目标达标率：58.3%）以及观察到的低非严重性低血糖发生率（2.9%）相关。通过使用Firth惩罚逻辑回归来校正罕见事件偏倚，年龄≥65岁和使用≥2种OADs被识别为潜在的低血糖风险因素，尽管鉴于事件数量较少，这些发现是探索性的。未观察到肝肾功能指标的显著变化。重要的局限性包括缺乏连续血糖监测、无系统的剂量/滴定数据以及不完整的OAD类别信息。研究结果表明，胰岛素icodec可能是真实世界T2DM护理中的一种有效选择，但需要采用标准化监测方案和连续血糖监测的验证性前瞻性研究来进一步证实。