早期肠内营养对感染性休克患者28天病死率的影响：一项队列研究

《Frontiers in Nutrition》：The impact of early enteral nutrition on 28-day mortality in septic shock: a cohort study

　　

背景：肠内营养（Enteral nutrition, EN）对于感染性休克患者而言是一把双刃剑。早期肠内营养（Early enteral nutrition, EEN）对感染性休克患者病死率的影响仍不确定，并且这种关联是否会因血管活性药物剂量不同而发生改变也尚不明确。 目的：本研究旨在探讨EEN与感染性休克患者28天住院病死率之间的关联，并探究该关联在入住重症监护病房（Intensive care unit, ICU）最初24小时内接受不同剂量血管活性药物的患者中是否存在差异。 方法：数据提取自中国重症监护数据库（Chinese Database in Intensive Care, CDIC）。研究纳入了成人脓毒症患者，这些患者在入住ICU后24小时内接受了血管活性药物治疗。主要暴露因素是患者在入住ICU后24小时内是否接受了早期营养（EEN组）。主要结局是28天病死率。研究人员采用多变量Cox比例风险回归模型来评估EEN组与28天病死率在总体人群以及接受不同血管活性药物给药强度（Vasopressor dosing intensity, VDI）水平患者中的关联。VDI定义为以去甲肾上腺素当量（Norepinephrine equivalents, NEEs）表示的所有血管活性药物总剂量，计算为前24小时的时间加权平均值。 结果：共筛查了26,478名患者，最终1,855名患者符合纳入标准。序贯器官衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）评分中位数为11[四分位距（Interquartile range, IQR）：8–14]，急性生理学与慢性健康状况评价II（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, APACHE II）评分中位数为20（IQR：15–26）。28天住院病死率为19.7%。与EEN组患者相比，晚期肠内营养（Late enteral nutrition, LEN）组患者需要更高剂量的血管活性药物（8.7 vs. 10.6 ug/min, p<0.001），并且28天病死率更高（16.6% vs. 21.1%, p=0.03）。调整混杂因素后，EEN与28天死亡风险降低无显著相关性[风险比（Hazard ratio, HR）0.832，95%置信区间（Confidence interval, CI）(0.654–1.059), p=0.135]。当按VDI（去甲肾上腺素当量）分层时，EEN显示出降低28天病死率的趋势；然而，在VDI<15ug/min的患者中，这种差异未达到统计学显著性[HR 0.738, 95% CI (0.523–1.042), p=0.084]。相比之下，在VDI≥15ug/min的患者中，EEN对28天死亡风险没有明显影响[HR 0.926, 95% CI (0.660–1.298), p=0.655]。 结论：早期肠内营养与降低感染性休克患者的28天死亡风险无关，仅在接受低剂量血管活性药物的患者中显示出降低死亡风险的趋势。

一、 研究背景、问题与目的

在危重症患者营养支持领域，早期肠内营养（EEN）是改善临床预后的关键策略，因其有助于维持和促进胃肠黏膜的完整性及功能，从而降低感染率、缩短住院时间。然而，对于感染性休克这一特殊的危重患者群体，EEN的应用则面临争议。一方面，有研究显示EEN能降低稳定血流动力学患者的病死率；另一方面，也有随机对照试验（如NUTRIREA-2）发现EEN并未减少感染性休克患者的病死率，且可能与更高的消化道并发症风险相关。这凸显了EEN在感染性休克治疗中可能是一把“双刃剑”。

目前存在的核心问题是：EEN能否降低感染性休克患者的短期病死率？更重要的是，患者的病情严重程度，特别是血管活性药物的使用剂量，是否会显著影响EEN的疗效？血管活性药物（尤其是去甲肾上腺素）的剂量高低反映了血流动力学的稳定程度，可能直接影响肠道对肠内营养的耐受性。为了解答这些问题，本文作者开展了一项回顾性队列研究，旨在探究EEN与感染性休克患者28天住院病死率之间的关联，并特别关注该关联是否会因患者入院后第一个24小时内的血管活性药物给药强度（VDI）不同而存在差异。此项研究对于优化感染性休克患者的精准营养支持策略，明确EEN的适用人群具有重要临床意义。该研究发表于《Frontiers in Nutrition》。

二、 主要技术方法

本研究是一项基于中国重症监护数据库（CDIC）的单中心回顾性队列研究。研究团队从数据库中筛选了2014年1月至2025年3月期间入住重症监护病房（ICU）的26,478名患者。最终，1,855名符合以下标准的成年感染性休克（依据Sepsis-3标准诊断）患者被纳入分析：在入住ICU后24小时内接受了血管活性药物治疗。排除了在ICU入院后48小时内死亡、存在肠内营养禁忌症（如胃肠道手术、活动性出血、肠梗阻等）、妊娠及数据缺失的患者。主要暴露为是否在入住ICU后24小时内启动肠内营养（定义为EEN组，其余为LEN组）。主要结局是28天全因病死率。研究核心方法是计算血管活性药物给药强度（VDI），即前24小时内所有血管活性药物换算为去甲肾上腺素当量（NEE）后的时间加权平均剂量。数据分析采用多变量Cox比例风险回归模型，以控制年龄、性别、BMI、VDI、APACHE II评分、SOFA评分、血乳酸水平等混杂因素的影响，评估EEN与病死率的关系，并进一步按VDI水平（以15 ug/min为界）进行分层分析。

三、 研究结果

1. 研究人群与基线特征

最终纳入的1,855名患者中，578名（31.2%）接受了EEN，1,277名（68.8%）接受了LEN。两组患者在病情严重程度（SOFA评分中位数均为11）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肾损伤（AKI）发生率上无显著差异。但EEN组患者年龄更大，APACHE II评分更高，更多接受有创机械通气（IMV），感染部位更多为肺炎，而LEN组患者腹部感染比例更高。关键的是，EEN组患者的VDI显著低于LEN组（中位数8.7 vs. 10.6 ug/min, p<0.001）。

2. 早期肠内营养与28天病死率的整体关联

未经调整前，EEN组的28天病死率为16.6%，显著低于LEN组的21.1%（p=0.03）。然而，在通过Cox回归模型调整了年龄、性别、BMI、VDI、APACHE II评分、SOFA评分和乳酸水平后，EEN与降低28天死亡风险之间的关联不再具有统计学显著性[HR 0.832, 95% CI (0.654–1.059), p=0.135]。Kaplan-Meier生存曲线也显示了相似的结果。

3. 按血管活性药物剂量分层的关联分析

当按VDI（<15 ug/min vs. ≥15 ug/min）对患者进行分层分析时，结果呈现差异：

• •
  在低VDI组（<15 ug/min） 中，EEN显示出降低28天死亡风险的趋势，但该趋势未达到统计学显著性[HR 0.738, 95% CI (0.523–1.042), p=0.084]。
• •
  在高VDI组（≥15 ug/min） 中，EEN对28天病死率风险没有明显影响[HR 0.926, 95% CI (0.660–1.298), p=0.655]。

进一步的敏感性分析使用其他VDI界值进行验证，结果一致显示EEN仅在血管活性药物需求较低的患者中呈现出降低病死率的趋势，但均无统计学显著性。

4. 其他次要结局

研究发现，尽管EEN组患者显示出更低的病死率趋势，但他们的ICU住院时间和总住院时间均显著长于LEN组。研究人员分析这可能与“竞争风险”效应有关（即LEN组患者因病死率更高而过早死亡，缩短了住院时间），也可能与EEN组患者基线病情更重、存活时间更长有关。

四、 讨论与结论

在讨论部分，研究人员将本研究结果与既往研究进行了对比。本研究发现EEN未能显著降低整体病死率，这与NUTRIREA-2试验的结果方向一致，但本研究中患者接受的血管活性药物剂量（中位VDI约0.15 ug/kg/min）远低于NUTRIREA-2试验（0.56 ug/kg/min）。这提示，EEN的潜在益处可能仅限于那些血流动力学“相对稳定”、即需要低剂量血管活性药物的感染性休克患者。低剂量的血管活性药物可能意味着更好的胃肠道耐受性，从而使得肠内营养能够安全实施并带来获益。

相反，对于需要高剂量血管活性药物（VDI≥15 ug/min）的患者，本研究及Ohbe等人的研究均未发现EEN能降低病死率。高剂量的血管活性药物可能加重肠道灌注不足，导致肠内喂养不耐受（Enteral Feeding Intolerance, EFI）和胃肠道功能障碍的风险增加，从而抵消了EEN的潜在益处。基于此，研究人员提出，去甲肾上腺素（或等效药物）剂量≥15 ug/min可能是一个合理的分界点，在此阈值以上启动EEN可能并不适宜，这与当前指南建议在血流动力学不稳定时谨慎或延迟启动EN的观点相符。

研究人员也指出了本研究的局限性，包括其回顾性观察性质无法确定因果关系、未考虑总热量和蛋白质摄入量、样本量有限特别是EEN组患者数量、以及VDI作为血管活性药物强度的量化指标可能存在药理学等效性不够精确等问题。因此，未来需要设计良好的随机对照试验来进一步验证这些发现。

研究结论翻译如下：早期肠内营养与降低需要血管活性药物治疗的危重感染性休克患者的病死率无关，尽管在接受低剂量血管活性药物（VDI<15 ug/min）的患者中观察到了降低死亡风险的趋势。