达格列净与利格列汀的联合疗法可以改善2型糖尿病和高血压患者的血糖控制时间，并逆转肝脏脂肪变性

《Frontiers in Endocrinology》：Dapagliflozin and linagliptin combination therapy improves time in range and reverses hepatic steatosis in patients with type 2 diabetes and hypertension

　　**摘要**

**背景**：2型糖尿病（T2DM）合并高血压会增加血管并发症的风险，因此需要优化治疗方案。本研究评估了达格列净与利那格列汀联合使用是否比单一疗法更能改善血糖控制范围时间（Time in Range，TIR）和肝肾功能。

**方法**：在这项前瞻性观察性队列研究中（2021年6月至2024年9月），丹洲人民医院选取了136名40-70岁的T2DM患者（HbA1c 7.5-11.0%）和高血压患者，将他们分为四组（每组34人）：标准护理组（对照组）、达格列净组（每天10毫克）、利那格列汀组（每天5毫克）或联合治疗组。12周后的观察指标包括通过连续血糖监测（CGM）获得的TIR、血压、血脂、肝功能（ALT、AST、通过CT测得的肝脾比率）和肾功能参数（UACR、eGFR）。数据使用ANOVA、相关分析和回归分析进行统计处理。

**结果**：联合治疗组的TIR显著优于其他组（分别为94.86 ± 3.65% vs 约80% 和 81.44%；P<0.001），HbA1c（降至5.52%）、空腹血糖、收缩压（降至124 mmHg）、血脂（甘油三酯降至0.72 mmol/L）、肝功能酶（ALT降至9.74 U/L）和UACR（降至7.36 mg/g）均有所下降，并且eGFR也显著提高（升至122.41 mL/min/1.73m2；所有差异均P<0.05）。TIR与肝肾功能指标的改善呈正相关；联合治疗组TIR的变化最大（β=7.896，P<0.001）。

**结论**：达格列净-利那格列汀联合治疗提供了更好的血糖稳定性和器官保护作用，支持其用于管理合并高血压的T2DM患者。

**引言**
2型糖尿病（T2DM）的发病率在全球范围内持续上升，中国成人糖尿病患病率为12.8%，约2亿人受到影响（1）。高血压经常与T2DM共存，影响约80%的糖尿病患者，而在高血压患者中，T2DM的发病率是正常血压人群的2.5倍（2, 3）。这种合并症会加速血管并发症的发生并增加医疗负担，突显了对高风险人群实施优化管理策略的必要性。血糖监测已经超越了传统的指标，开始采用连续血糖监测（CGM）技术。血糖控制范围时间（TIR），定义为血糖值保持在70-180 mg/dL的时间百分比，已成为评估血糖控制质量的宝贵指标（4, 5）。一项包含2,577名患者的18项随机对照试验的荟萃分析显示，TIR每降低10%，HbA1c增加0.8%（6）。此外，TIR还能独立于HbA1c水平预测糖尿病并发症（7），这支持其作为临床终点和风险分层工具的应用。

目前治疗T2DM合并高血压的方法包括钠-葡萄糖共转运酶2型（SGLT-2）抑制剂和二肽基肽酶4型（DPP-4）抑制剂，这两种抑制剂的作用机制互补。达格列净作为SGLT-2抑制剂，通过胰岛素非依赖性的肾脏葡萄糖排泄来降低血糖，同时具有心血管和肾脏保护作用。研究表明，达格列净能减少接受肾素-血管紧张素系统阻断治疗患者的尿白蛋白排泄和血清肌酐水平（8），即使在中度肾功能损伤的情况下也能持续降低蛋白尿（9）。利那格列汀作为DPP-4抑制剂，通过维持GLP-1来促进胰岛素分泌，无论肝肾功能如何，其药代动力学均保持稳定（10）。尽管这些药物类别在理论上具有协同作用，但关于联合治疗对T2DM合并高血压患者的血糖波动性和器官保护的临床研究仍然有限。大多数现有研究仅关注单一疗法的效果，因此在联合治疗对TIR和肝肾功能的影响方面存在知识空白。本研究旨在评估达格列净与利那格列汀联合使用是否比单一疗法更能改善T2DM合并高血压患者的血糖控制和器官保护。

**材料与方法**
这项前瞻性观察性队列研究在海南医科大学附属丹洲人民医院内分泌与代谢科进行（2021年6月至2024年9月）。研究方案遵循STROBE（加强流行病学观察性研究报告）指南，并获得丹洲人民医院伦理委员会的批准。所有参与者在入组前均签署了书面知情同意书，研究过程符合《赫尔辛基宣言》。

**研究人群与招募**
在常规临床就诊期间，对诊断为T2DM和高血压的连续患者进行了系统筛选。纳入标准包括：（1）年龄40-70岁；（2）根据美国糖尿病协会标准确诊为T2DM（11）并根据ESC指南确诊为高血压（12）；（3）尽管进行了至少三个月的稳定降糖治疗，但HbA1c仍介于7.5%至11.0%之间；（4）尽管接受了至少四周的稳定降压治疗，血压控制不佳（收缩压≤130 mmHg且/或舒张压≤80 mmHg）。排除标准包括：（1）其他类型的糖尿病或继发性高血压；（2）对SGLT-2抑制剂或DPP-4抑制剂有记录的过敏反应；（3）影响HbA1c测量的血液系统疾病，如血红蛋白病、近3个月内接受输血或慢性溶血性贫血；（4）在过去8周内接触过已知具有肝肾毒性的药物；（5）严重的肝功能障碍（ALT或AST超过正常上限的2.5倍）或肾功能严重受损（eGFR<45 mL/min/1.73m2）；（6）影响研究依从性的生活方式因素，如每周需上超过两个夜班、计划搬迁或无法参加随访。

**样本量确定**
样本量计算使用G*Power软件3.1版本进行，基于检测主要结果“血糖控制范围时间（TIR）”的组间差异。先前的文献建议有意义的TIR差异为10%，预期标准差为15%。效应量f = 0.25，α = 0.05，统计功效（1-β）= 0.80，以及四个比较组，所需最小样本量为128人。考虑到机构历史数据中的预计6%的失访率，最终确定招募目标为136人（每组34人）。

**治疗分配与干预方案**
基于医生临床判断和患者特征，在基线评估后，将参与者分配到四个治疗组：（A）仅接受标准化背景治疗的对照组；（B）每天早晨服用10毫克达格列净的组；（C）每天服用5毫克利那格列汀的组；（D）每天同时服用10毫克达格列净和5毫克利那格列汀的组。通过每四周一次的药物计数和患者日记来监测服药依从性。所有参与者在12周的观察期内继续服用原有的糖尿病和高血压治疗药物。仅在安全考虑下允许调整背景药物的剂量，并记录相关情况。

**临床和实验室评估**
**基线特征**
全面的基线评估包括标准化体检、胸部CT扫描、12导联心电图和入院后2小时内完成的全面实验室检查。人口统计数据、疾病持续时间、心血管风险因素和合并症通过结构化的病例报告表系统记录。

**血压测量**
血压测量遵循国际指南，使用校准的水银血压计在静坐休息5分钟后测量右侧上臂。连续测量三次，每次间隔2分钟，取平均值进行分析。测量由不知治疗分配的培训人员进行，时间固定为上午8:00至10:00，且在空腹状态下进行。

**连续血糖监测**
血糖变异性评估使用基于硅的连续血糖监测系统（CGM系统，中国深圳）。传感器校准根据制造商说明进行，每天两次测量毛细血管血糖。治疗前监测持续72小时以建立基线血糖模式，治疗后监测延长至14天以获取全面的血糖谱。数据完整性要求传感器读数超过70%，缺失数据通过验证的插值方法处理。

**实验室程序**
基线和第12周时，在禁食12小时后收集静脉血样。样本在收集后2小时内进行处理以减少分析前变异。样本在4°C下以3600转/分钟离心10分钟后，血清样本储存在-80°C直至批量分析。生化参数包括FBG、HbA1c、血脂谱（TC、TG、LDL-C、HDL-C）、肝功能酶（ALT、AST）和血清肌酐，使用AU600自动分析仪（Beckman-Olympus，美国）和商业试剂盒（Pars Azmoon，伊朗）进行测量。所有参数的测序间变异系数<3%。进行24小时尿蛋白收集以确定白蛋白与肌酐比率，并使用MDRD公式计算eGFR（13）。通过肌酐排泄率验证尿液收集的充分性。

**肝成像评估**
使用GE 64层螺旋扫描仪（GE Medical Systems，日本东京）进行非对比腹部CT成像，遵循标准化协议。图像采集参数包括120 kVp、自动管电流调节和5毫米层厚度重建。肝脂肪变性量化采用肝脾比率（L/S比率），从右肝叶的两个100平方毫米感兴趣区域获取测量值，避开可见的血管。所有测量由不知临床数据的单名放射科医师完成，观察者内变异性<5%。肝脂肪变性定义为L/S比率<1.0（14），比率改善表示肝脏脂肪含量减少。

**统计分析**
统计分析使用SPSS 26.0版本（IBM Corp，美国芝加哥）进行。使用Shapiro-Wilk检验和Q-Q图评估数据分布的正态性。正态分布的连续变量以平均值±标准差表示，并使用单因素ANOVA和事后LSD检验进行成对比较。非正态分布的数据以中位数（四分位数范围）表示，并使用Kruskal-Wallis检验进行分析。当预期频率<5时，用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量。Spearman相关分析评估TIR与代谢参数之间的关系，相关性强度解释为：|r| = 0.8-1.0（非常强），0.6-0.8（强），0.4-0.6（中等），0.2-0.4（弱），0-0.2（可忽略）。多重线性回归使用逐步选择法（进入P<0.05，移除P>0.10）确定TIR变化的独立预测因子。验证模型假设，包括线性、同方差性和无多重共线性（VIF<10）。所有检验均为双侧检验，显著性设为P<0.05。

**结果**
在研究期间筛选的275名符合条件的患者中，有139人根据预定义标准被排除。排除的主要原因包括其他类型的糖尿病或继发性高血压（n=30）、记录在案的药物治疗过敏（n=7）、近期的肝肾毒性药物暴露（n=20）、严重的器官功能障碍（n=15）、正在使用研究药物（n=36）以及影响研究依从性的生活方式因素（n=31）。最终队列包括136名参与者，平均分配到四个治疗组（每组34人），所有参与者均完成12周的治疗周期（图1）。

**图1**
研究流程图。展示了患者筛选、入组和分配过程。在2021年6月至2024年9月间筛选的275名符合条件的2型糖尿病和高血压患者中，有139人根据预定义标准被排除：其他类型的糖尿病或继发性高血压（n=30）、对研究药物的已知过敏（n=7）、近期的肝肾毒性药物暴露（n=20）、严重的肝或肾功能障碍（n=15）、正在使用研究药物（n=36）以及影响依从性的生活方式因素（n=31）。最终队列的136名参与者平均分配到四个治疗组（每组34人），所有参与者均完成12周的治疗周期（无退出）。

**基线人口统计和临床特征**
各治疗组之间的基线特征具有一致性（表1）。总体队列的平均年龄为61.0 ± 6.2岁，性别分布平衡（50%男性）。参与者平均患病时间为12.5 ± 4.1年，从T2DM诊断起平均10.4 ± 3.7年患有高血压。心血管风险因素普遍存在，包括16.9%的吸烟者和19.9%的饮酒者。家族史显示54.4%的人有糖尿病，44.9%的人有高血压。合并症反映典型的糖尿病并发症，包括22.8%的糖尿病视网膜病变、19.1%的周围神经病变和30.1%的冠状动脉疾病。平均BMI为26.0 ± 2.7 kg/m2，表明所有组均处于超重状态。表1显示了各组的特征。

**对照组（n=34）**
**达格列净组（n=34）**
**利拉格列汀组（n=34）**
**联合治疗组（n=34）**
F/χ2
P值

**人口统计学**
年龄（岁）：61.2 ± 5.4 vs 60.9 ± 6.5 vs 61.7 ± 59.9 vs 59.9
0.5
100.676

**男性百分比（%）**：15（44.1）vs 18（52.9）vs 16（47.1）vs 19（55.9）
1.176
0.758

**BMI（kg/m2）**：26.2 ± 2.8 vs 25.8 ± 2.6 vs 26.3 ± 2.7 vs 26.0
0.237
0.871

**疾病持续时间（年）**：12.4 ± 4.1 vs 12.1 ± 3.7 vs 13.1 vs 12.7
0.328
0.805

**高血压（年）**：10.9 ± 3.0 vs 9.9 ± 3.4 vs 11.2 vs 10.5
0.776
0.510

**危险因素（%）**：
当前吸烟：4（11.8）vs 6（17.6）vs 6（17.6）vs 7（20.6）
0.994
0.802

**酒精摄入**：7（20.6）vs 5（14.7）vs 7（20.6）vs 8（23.5）
0.878
0.831

**糖尿病家族史**：18（52.9）vs 19（55.9）vs 17（50.0）vs 20（58.8）
0.593
0.898

**高血压家族史**：15（44.1）vs 14（41.2）vs 16（47.1）vs 16（47.1）
0.327
0.955

**合并症（%）**：
糖尿病视网膜病变：8（23.5）vs 7（20.6）vs 7（20.6）vs 9（26.5）
0.460
0.928

**糖尿病周围神经病变**：6（17.6）vs 8（23.5）vs 5（14.7）vs 7（20.6）
0.951
0.813

**冠状动脉疾病**：9（26.5）vs 11（32.4）vs 10（29.4）vs 11（32.4）
0.384
0.944

**动脉粥样硬化**：14（41.2）vs 15（44.1）vs 13（38.2）vs 16（47.1）
0.601
0.896

**基线实验室值**：
**空腹血糖（FBG）**：10.3 ± 1.9 vs 9.9 ± 1.4 vs 10.0 ± 2.1 vs 10.7
0.292
**收缩压（SBP）**：151.4 ± 8.5 vs 154.2 ± 9.1 vs 150.5 vs 153.5
1.541
0.207
**舒张压（DBP）**：96.4 ± 4.6 vs 97.7 vs 96.6 vs 95.7
0.969
0.409

**血脂谱**：
**总胆固醇**：5.58 ± 1.54 vs 5.47 ± 1.60 vs 5.61 vs 5.50
0.060
0.871
**甘油三酯**：2.62 ± 0.52 vs 2.58 ± 0.46 vs 2.55 vs 2.59
0.117
0.950
**低密度脂蛋白胆固醇（LDL-Cholesterol）**：3.08 ± 0.63 vs 3.12 vs 3.17 vs 3.14
0.878
0.936
**高密度脂蛋白胆固醇（HDL-Cholesterol）**：1.26 ± 0.21 vs 1.23 vs 1.26 vs 1.28
0.769

**研究参与者的基线人口统计学和临床特征数据**
数值以平均值±标准差（mean ± SD）或百分比（n%）表示。P值通过连续变量的单因素方差分析（one-way ANOVA）和分类变量的χ2检验得出。

**血糖控制与达标时间结果**
主要终点TIR（血糖在目标范围内时间）在12周后显示出显著的治疗依赖性变化（表2，图2）。基线的TIR值在各组中均为不理想，范围为27.74%至31.89%。干预后，所有治疗组均实现了显著的TIR改善，其中联合治疗方案效果最佳。对照组TIR为81.44 ± 10.32%，而单药治疗组达到相似水平（达格列净：79.22 ± 9.27%；利拉格列汀：81.72 ± 5.51%）。联合治疗组的TIR显著提高至94.86 ± 3.65%，是基线水平的最大增幅（与所有对照组相比P<0.001）。

**表2**
**参数** | **时间点** | **对照组（n=34）** | **达格列净组（n=34）** | **利拉格列汀组（n=34）** | **联合治疗组（n=34）**
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| 血糖控制** | **FBG（mmol/L）** | 基线 | 10.31 ± 1.9 | 6.74 ± 0.40* | 6.02 ± 0.35* | 5.96 ± 0.42* | 5.21 ± 0.29* |
| **HbA1c（%）** | 基线 | 8.83 ± 1.22 | 7.15 ± 0.62* | 6.54 ± 0.51* | 6.61 ± 0.45* | 5.52 ± 0.36* |
| **TIR（%）** | 基线 | 28.91 ± 18.1 | 31.89 ± 18.89 | 27.74 ± 13.57 | 29.92 ± 16.85 | 81.44 ± 10.32* |
| **血压** | **SBP（mmHg）** | 基线 | 151.38 ± 8.5 | 154.24 ± 9.08 | 150.53 ± 6.46 | 138.47 ± 7.10* | 131.03 ± 8.18* | 131.24 ± 8.87* |
| **DBP（mmHg）** | 基线 | 96.35 ± 4.62 | 97.74 ± 5.12 | 96.59 ± 5.41 | 87.35 ± 3.47 | 84.24 ± 3.20* | 83.94 ± 3.89* |
| **血脂谱** | **总胆固醇** | 基线 | 5.58 ± 1.54 | 5.47 ± 1.60 | 5.61 ± 1.57 | 5.50 ± 1.46 | 4.65 ± 0.61* | 3.66 ± 0.53* | 3.58 ± 0.46* | 2.94 ± 0.39* |
| **甘油三酯** | 基线 | 2.62 ± 0.52 | 2.58 ± 0.46 | 2.55 ± 0.51 | 2.59 ± 0.59 | 1.54 ± 0.23* | 1.18 ± 0.18* | 1.13 ± 0.24* | 0.72 ± 0.11* |
| **LDL-Cholesterol** | 基线 | 3.08 ± 0.63 | 3.12 ± 0.60 | 3.17 ± 0.55 | 3.14 ± 0.58 | 2.84 ± 0.40* | 2.52 ± 0.35* | 2.47 ± 0.31* | 2.15 ± 0.28* |
| **HDL-Cholesterol** | 基线 | 1.26 ± 0.21 | 1.23 ± 0.19 | 1.26 ± 0.24 | 1.28 ± 0.21 | 1.46 ± 0.15* | 1.64 ± 0.12* | 1.68 ± 0.17* | 1.84 ± 0.22* |
| **肝功能指标** | **ALT（U/L）** | 基线 | 20.28 ± 3.68 | 19.36 ± 3.22 | 19.83 ± 4.00 | 20.41 ± 3.40 | 16.73 ± 1.40* | 13.94 ± 1.62* | 14.02 ± 1.25* |
| **AST（U/L）** | 基线 | 25.67 ± 4.19 | 26.03 ± 4.05 | 25.75 ± 3.82 | 25.94 ± 3.64 | 21.03 ± 2.13* | 16.02 ± 2.00* | 15.88 ± 2.60* |
| **L/S比率** | 基线 | 0.89 ± 0.15 | 0.86 ± 0.12 | 0.87 ± 0.14 | 0.88 ± 0.15 | 0.94 ± 0.11* | 0.99 ± 0.10* | 0.99 ± 0.11* | 1.11 ± 0.13* |
| **肾功能指标** | **UACR（mg/g）** | 基线 | 17.15 ± 3.60 | 17.34 ± 3.71 | 16.64 ± 3.12 | 16.29 ± 2.94 | 11.64 ± 2.56* | 9.72 ± 1.86* | 9.11 ± 1.13* | 7.36 ± 1.85* |
| **血清肌酐（μmol/L）** | 基线 | 78.45 ± 6.17 | 78.66 ± 7.04 | 78.03 ± 6.74 | 78.94 ± 7.54 | 72.93 ± 2.52* | 66.85 ± 3.04* | 67.18 ± 2.90* | 60.63 ± 3.72* |
| **eGFR（mL/min/1.73m2）** | 基线 | 86.50 ± 13.53 | 88.98 ± 14.81 | 87.75 ± 14.57 | 88.97 ± 14.77 | 93.96 ± 11.73* | 107.69 ± 13.13* | 104.69 ± 13.43* | 122.41 ± 17.70* |

**12周治疗后代谢参数、肝功能和肾功能的变化**
数据以平均值±标准差（mean ± SD）表示。*P<0.05 vs 基线在同一组内；?P<0.05 vs 第12周对照组；§P<0.05 vs 第12周达格列净组；§P<0.05 vs 第12周利拉格列汀组。**

**图2**
显示了各治疗组从基线到第12周关键代谢参数的变化幅度。正值表示参数增加，负值表示参数减少。绘制的参数包括血糖控制（FPG、HbA1c、TIR）、血压（SBP、DBP）、血脂谱（TC、TG、LDL-C、HDL-C）、肝功能指标（ALT、AST、L/S比率）和肾功能指标（UACR、Scr、eGFR）。误差条代表均值的标准误差。统计比较显示：**^b^P<0.05 vs 对照组；**^c^P<0.05 vs 达格列净组；**^d^P<0.05 vs 利拉格列汀组。**联合治疗组在所有参数类别中均显示出显著改善。观察到的收缩压降至124毫米汞柱，达到了糖尿病患者的指南推荐目标。虽然达格列净的利尿和钠尿作用能够直接降低血压并可能减少肝脏脂肪生成（18），但利纳格列汀则是通过改善血糖控制来间接发挥作用的。这些发现与CARMELINA试验的结果一致，该试验表明利纳格列汀治疗可以改善代谢综合征（19）。联合治疗组显示出最显著的肝肾保护效果，ALT和AST的下降幅度超过了单药治疗组。联合治疗组中L/S比值的改善超过1.0，表明肝脏脂肪变性得到了逆转，鉴于2型糖尿病患者中代谢功能障碍相关脂肪肝的高发率，这一发现具有重要的临床意义。先前的研究表明，达格列净通过减少葡萄糖摄取和抑制脂肪生成酶来减少肝脏脂肪积累（20），而利纳格列汀则能抑制炎性细胞因子的释放（21）。此处观察到的协同肝保护作用与联合使用SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂的疗效增强报告一致（22）。在肾脏结局方面，联合治疗也表现出优势，尿微量白蛋白（UACR）的降低幅度和肾小球滤过率（eGFR）的改善程度都优于单药治疗。这些发现与已知的肾保护机制相符：达格列净通过恢复管球反馈机制降低肾小球内压力，DAPA-CKD试验显示其可将肾功能恶化的风险降低36%（23）；利纳格列汀则能改善超滤状态并优化肾脏血流动力学（24, 25）。这种联合治疗方法似乎提供了额外的肾保护作用，对于这一高风险人群尤为重要。

相关性分析显示，糖化血红蛋白波动率（TIR）与器官功能指标之间存在重要关联，表明血糖稳定性的改善与肝肾保护作用是一致的。TIR与肝酶之间的负相关以及与L/S比值的正相关表明，降低血糖波动性与改善肝脏健康相关。同样，TIR与肾脏参数之间的关系也支持血糖控制是保护肾脏的重要因素。回归分析表明，联合治疗是预测TIR改善的最强指标，而基线时的器官功能障碍则预示着反应效果的减弱。这一发现具有实际意义：具有良好肝肾功能的患者可能从联合治疗中获益最大，这强调了早期干预的重要性。基线HbA1c水平与TIR改善之间的正相关表明，控制不佳的患者具有更大的改善潜力，尽管基线时的器官功能障碍可能会限制这种改善效果。

本研究的优势包括全面的代谢评估、以连续葡萄糖监测（CGM）得到的TIR作为主要结局指标，以及对多个器官系统的评估。前瞻性设计和标准化方案提高了研究的可靠性。然而，也存在一些局限性：单中心设计和12周的时间跨度可能无法反映长期效果或对不同人群的普遍适用性。观察性研究无法进行因果推断，但多个参数的一致发现支持了观察到的关联。基于CT的肝脏脂肪变性评估虽然实用，但其精度不如磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）。此外，缺乏详细的安全性监测（包括低血糖发生率和泌尿系统感染情况）限制了全面的风险-收益评估。由于没有组织学评估，因此无法评估肝脏炎症和纤维化的变化。未来结合肝脏活检或先进成像技术的研究将能够提供更深入的机制见解。该研究还未探讨潜在的治疗反应生物标志物，而这些标志物可以帮助选择个性化治疗方案。研究遗传或代谢因素对联合治疗效果的影响是未来的重要方向。

结论：达格列净和利纳格列汀的联合治疗在改善2型糖尿病患者和高血压患者的血糖控制、血压、血脂谱以及肝肾功能方面优于单药治疗。联合治疗使94.86%的患者实现了理想的血糖波动率，并显著改善了器官功能，这支持了这种综合代谢管理方法的有效性。所识别的治疗反应预测因素，尤其是基线器官功能障碍对治疗效果的负面影响，强调了早期干预的重要性。这些发现表明，联合使用SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂是优化这一高风险人群治疗效果的有效策略，不过需要更长期的研究来确认其持续的安全性和有效性。