综述：主动脉疾病中的患者特异性数字孪生模型：整合计算血液动力学、免疫特征分析及精准血管内治疗策略

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Patient-specific digital twins in aortic disease: integrating computational hemodynamics, immune profiling, and precision endovascular strategy

　　摘要
主动脉瘤和急性主动脉综合征仍然是心血管疾病发病率和死亡率的重要因素；然而，当前的风险分层和治疗时机主要依赖于静态的解剖学阈值，这些阈值未能充分反映疾病进展的动态生物学和力学特性。患者特定的数字孪生体提供了一种统一的范式，将多模态患者数据整合到持续更新的个体主动脉计算表示中，以预测疾病轨迹并支持精确的决策制定。在这篇综述中，我们提出了一种五域架构的主动脉数字孪生体：（1）结构-生物力学基础层，用于重建患者解剖结构并预测壁应力及重塑倾向；（2）计算流体动力学层，用于量化流量衍生指标，如壁剪应力、振荡剪切和停滞；（3）免疫生物学整合层，用于纳入炎症活动、免疫细胞异质性和蛋白酶重塑信号；（4）预测智能层，结合多模态特征通过不确定性量化生成个体化的生长和并发症预测，并利用纵向数据更新预测结果；（5）先进的血管内策略层，将孪生体输出转化为手术计划、设备选择和风险校正的监测。该框架强调了炎症与力学之间的双向联系如何被功能化为一个反馈生态系统，而不仅仅是一系列独立的分析，并概述了临床转化的证据要求，包括验证路径、工作流程整合和管理考虑。通过将临床关注点从“主动脉是否足够大？”转变为“这名患者的疾病将如何发展，我们如何最好地调整治疗方案？”，主动脉数字孪生体可以实现更早、更个性化、更持久的不良主动脉事件预防。

图形摘要
患者特定数字孪生体框架的示意图，该框架整合了成像、流体动力学、免疫生物学和人工智能，以生成个体化的风险轨迹并指导精确的血管内决策。

1 引言
尽管在成像、围手术期护理和血管内技术方面取得了显著进展，主动脉瘤和急性主动脉综合征仍然是心血管疾病发病率和死亡率的主要原因（1）。当前的临床决策主要依赖于基于人群的解剖学阈值（尤其是最大主动脉直径）和间歇性的成像随访。虽然这种方法实用且符合指南要求，但它未能充分反映主动脉壁不稳定的个体化生物学和力学特性，从而导致患者特定干预时机、随访强度和手术策略的持续性不确定性（1-3）。
在过去二十年中，计算和数据驱动的方法扩展了机械学视角，超出了几何学的范围。患者特定的计算流体动力学能够绘制壁剪应力（WSS）、振荡剪切、流动复杂性和循环模式，这些可能与内皮激活、血栓演变和区域重塑有关（4, 5）。与此同时，生物力学建模旨在预测峰值壁应力及应力浓度，这些可能与基于锚点的评估有显著差异，反映出壁属性、血栓负荷和几何形状的异质性（6, 7）。由炎症和白细胞迁移、蛋白酶活性及细胞因子信号驱动的免疫介导的细胞外基质破坏已被确定为动脉瘤生长和不稳定性的关键因素，这激发了寻找“生物风险”的生物标志物和分子成像相关性的研究（8, 9）。
尽管取得了这些进展，大多数建模方法在操作上仍然是独立的。计算流体动力学提供了高分辨率的血流动力学图谱，但往往没有纳入患者特定的炎症状态或生物重塑速率。生物标志物和分子成像研究可以量化系统性或区域性炎症，但缺乏完整的机械学背景。同时，机器学习模型可以从大型数据集中分类风险或预测结果，但往往反映的是相关性驱动的预测因素，在不同协议和人群中的普适性有限（10, 11）。实际上，主动脉疾病表型会随时间演变，但许多模型仅作为单时间点的快照运行。
数字孪生体技术指的是一个持续更新的、患者特定的计算表示，它整合了真实世界数据以支持预测和决策制定。它提供了一个统一的概念框架来解决这种碎片化问题。目前，临床数字孪生体实现的主要限制包括多模态数据可用性不全、采集协议的可变性、模型假设的不确定性以及需要在真实世界工作流程中进行前瞻性验证。在工程学中，这项技术是物理系统的动态计算副本，通过真实世界数据更新以支持预测、优化和决策过程。在心血管医学中，最近的综述强调了数字孪生体的重要性，它们具有生成持续更新的患者特定预测的潜力，可以通过整合机械建模与多模态临床数据流（成像、生理学、实验室标志物和结果）来指导临床行动（12-14）。重要的是，早期的心血管孪生体文献强调临床转化更多地依赖于整合、验证、不确定性沟通和工作流程的适用性，而不仅仅是模型的复杂性（12, 14）。
在主动脉疾病中，新兴研究表明，高精度的患者特定数字孪生体对于胸主动脉是可行的，包括旨在模拟干预场景和设备-主动脉互动的流固耦合方法（15）。然而，大多数“主动脉孪生体”应用仍然主要关注几何学和流体动力学，对直接影响壁弱化、重塑动力学和术后行为的免疫生物学因素的整合有限。这一差距具有重大后果：力学和生物学作为一个相互连接的系统运作；流体动力学会调节内皮激活和白细胞招募；炎症蛋白酶作用会改变壁材料属性和失败风险；结构重塑会重塑流场；血管内设备进一步扰乱机械和生物学领域。
因此，我们提出一个具有临床意义的、患者特定的主动脉数字孪生体应超越静态模拟或独立预测，具有以下特征：（i）多模态的，整合成像衍生的解剖结构与计算流体动力学、生物力学和免疫特征；（ii）动态的，随着连续成像、生物标志物和临床事件的更新而更新；（iii）基于机械学的，结合生物学和物理因素而不仅仅是依赖统计相关性；（iv）可操作的，能够指导监测强度、修复时机和精确的血管内策略（12, 14）。在这种范式中，临床问题从主动脉是否超过固定阈值转变为个体主动脉在其独特的机械负荷和炎症状态下的演变方式，以及替代干预措施可能如何改变这一轨迹。
以下部分概述了主动脉疾病中患者特定数字孪生体的多层架构，强调了结构-生物力学基础、计算流体动力学、免疫生物学特征和适应性预测智能的整合，形成一个持续的反馈生态系统，以支持精确的血管内护理。为了提高可读性并强调临床适用性，表1总结了提出的主动脉数字孪生体架构在五个领域中的内容，包括代表性输入、核心计算过程及其旨在指导的临床决策。该表格展示了高级实施计划，强调了结构-生物力学建模、计算流体动力学、免疫生物学整合、预测智能和虚拟干预规划如何在纵向更新的决策支持工作流程中相互连接。

表1 领域
主要输入
计算过程
关键输出
临床决策支持
1. 结构-生物力学
CTA/MRA几何结构；ILT分割；壁厚度估计
有限元分析；生长和重塑模型；材料特征提取
峰值壁应力图；应力浓度区域；扩张轨迹估计
破裂风险分层；手术时机支持
2. 计算流体动力学
患者解剖结构；边界条件；4D Flow MRI（可选）
CFD模拟；WSS/OSI计算；流动复杂性指标；不确定性量化
血流动力学场图；剪应力分布；循环/停滞区域
高风险流动环境的识别；支持血流动力学优化策略（例如，血压控制）
3. 免疫生物学整合
循环生物标志物；细胞因子/MMP组合；单核细胞亚群；18F-FDG PET（可选）
系统免疫分析；空间炎症映射；生物学-力学匹配；术后炎症动态
炎症活动估计；蛋白酶活性指数；重塑敏感性调节因子
基于生物标志物的监测；支持辅助医疗策略评估；EVAR术后生物监测
4. 预测智能
多模态数据；连续成像；纵向生物标志物；临床协变量
多模态数据融合；轨迹预测；贝叶斯更新；可解释性方法
具有不确定性的生长预测；预测的轨迹里程碑（例如，阈值时机）；驱动因素归因
个性化监测间隔；干预决策支持；透明风险沟通
5. 精准血管内策略
数字孪生体状态；器械特性；着陆区几何结构；估算的血流动力学
虚拟器械部署；密封区评估；流动重新分布模拟；内漏/器械相关并发症预测
器械尺寸/选择建议；内漏风险预测；囊袋回归预测
手术计划；器械选择支持；风险适应性术后监测

2 患者特定主动脉数字孪生的多层架构
所提出的数字孪生体框架是一个分层的、相互依赖的五领域架构，旨在将静态解剖表示转换为动态的、基于轨迹的临床智能。这些领域不是作为独立的分析模块运作，而是一个统一的生态系统，其中结构力学、计算流体动力学和免疫生物学活动不断为预测建模和手术策略提供信息。该架构实现了患者疾病过程中的迭代数据整合、双向反馈和逐步模型优化。图1说明了这些领域之间的概念架构和数据流向。

图1 患者特定主动脉数字孪生的多层架构。该框架整合了五个相互连接的领域：（1）结构-生物力学基础，（2）计算流体动力学，（3）免疫生物学整合，（4）预测智能，以及（5）精准血管内策略。领域1-3生成几何结构、壁应力、流动模式和炎症活动的机械学表示。领域4执行多模态数据融合、轨迹预测、不确定性量化以及适应性学习，以生成个体化的风险预测。领域5将这些输出转化为干预计划、器械选择和监测优化。箭头表示数据整合和领域之间的双向耦合。

2.1 领域1：结构-生物力学基础层
患者特定的主动脉数字孪生体始于精确的几何结构、组成和材料行为的表示，因为这些结构特征决定了局部应力分布、重塑轨迹以及（下游的）对流体动力学和炎症刺激的反应。实际上，这一领域包括三个相互连接的元素：（i）患者特定的几何结构和组织分割，（ii）生物力学表征和与失败相关的指标，以及（iii）生长和重塑（G&R）公式，使基础能够随时间演变，而不仅仅是静态快照。

2.1.1 患者特定的几何结构和组织分割
高质量的解剖重建通常通过CTA或MRA获得，分割范围不仅限于腔内边界，还包括腔内血栓（ILT）、可能存在的壁轮廓、分支血管开口和钙化负荷。由于数字孪生体设计用于连续更新，因此可重复的分割工作流程对于纵向一致性至关重要，特别是在“微小”几何变化可能显著改变计算的壁应力场和后续预测的情况下。ILT还会创建一个动态的血栓-炎症生态位，其特征是中性粒细胞细胞外陷阱（NET）的形成、蛋白酶酶的释放和局部氧化应激，所有这些都会增强基质破坏和壁弱化（16）。CTA通常提供更高的空间分辨率和更精确的壁和腔内血栓的描绘，因此更常用于高保真度的几何重建。重要的是，重建的准确性不仅取决于空间分辨率，还取决于分割精度和扫描间的一致性。虽然CTA通常更适用于详细的解剖建模，但MRA在纵向追踪和流动敏感评估方面具有优势。在这种情况下，连续图像之间的可重复性可能比坚持固定的空间分辨率阈值更为关键。
深度学习方法越来越多地用于自动分割AAA部分（例如，腔内、ILT、外壁），解决了手动界定的可扩展性限制，并提高了临床实践的适用性（17）。特别是对于ILT，最近的综述强调了基于DL的ILT分割在CTA上的快速进展，强调了跨扫描仪和协议的通用性以及标准化评估标准对临床转化的重要性（18）。这些进展对于数字孪生体尤为重要，因为ILT不仅仅是“几何附加物”：它改变了有效的壁应力，并与局部生物学紧密相关，包括缺氧、蛋白酶作用和炎症细胞招募；这些特征影响重塑速率和壁衰减。

2.1.1.1 对孪生体的实际意义
几何结构不是一次性的预处理步骤。它是患者不断演变状态的表示，必须随着每次新的扫描而更新。这使得应力分布可以重新校准，并为血流动力学和免疫生物学层提供一个稳定的框架。

2.1.2 生物力学表征和与破裂相关的测量
生物力学分析旨在预测患者特定主动脉壁的应力和应变分布，并获得比单纯基于直径的测量更好的破裂相关指标。基础研究表明，AAA队列中的峰值壁应力比最大直径更能区分破裂风险（6），随后的综合研究评估了模型复杂性如何影响可预测性和临床效用（7, 19）。因此，当前的患者特定孪生体模型不应将生物学视为纯粹的确定性模拟，而应作为一个校准的推断问题：输入如壁厚度、ILT分布、钙化和边界负荷应明确表示，输出应在不可避免的假设中包含不确定性。这种强调与向临床可用生物力学风险评估工具的更广泛转变是一致的，这些工具包括通过将计算出的壁应力与壁强度的统计指标相关联来预测破裂指数的流程（20）。2.1.2.1 对双胞胎数字模型的实际意义：生物力学输出应作为带时间戳的字段存储（例如，峰值壁应力、弯曲区域的应力集中、区域应变指标），以便能够进行纵向比较，并作为预测智能领域的特征使用。2.1.3 生长和重塑作为一个不断发展的基础：数字双胞胎的一个定义性特征是它们与患者的共同进化。对于主动脉疾病，进化反映了血液动力学、炎症和机械生物学对基质转化、细胞活动和壁材料特性的综合影响。受限混合理论及相关机械生物学框架提供了一种原理性的方法，将生长和重塑（G&R）表示为在机械刺激下的组分级产生/降解的结果（21, 22）。在数字双胞胎架构中，G&R建模并不主要关注第一次迭代的完美机制准确性；相反，它提供了一个概念性和计算性的接口，用于将生物信号整合到结构进化中。例如，免疫衍生的蛋白水解活性或炎症负荷指标可以映射到重塑速率参数，而连续成像更新可以重新校准几何形状，并对预测的扩张轨迹提供外部约束。通过这种方式，结构基础成为双胞胎模型的一个活生生的组成部分，能够捕捉到特定于患者的轨迹，而不仅仅是依赖于人群平均值。2.1.3.1 对双胞胎模型的实际意义：明确表示结构进化可以实现具有临床意义的问题，如轨迹预测（生长加速与稳定性）、干预时机以及随后的虚拟干预测试，其中设备引起的机械变化可以转化为重塑预测。2.2 领域2：计算血液动力学：计算血液动力学是主动脉数字双胞胎的动态引擎：它将特定于患者的解剖结构和边界条件转化为空间上解析的流动、近壁力和传输事件的描述符，这些可能与内皮活化、血栓生物学和区域重塑相关联。在数字双胞胎的背景下，目标不仅是高精度模拟，还包括可重复的、可更新的、能够识别歧义的血液动力学推断，能够在解剖结构和生理学纵向演变时重新运行（5）。2.2.1 特定于患者的流动模拟：输入、边界条件和模型选择：主动脉计算流体动力学（CFD）流程通常从CTA/MRA（领域1）得到的几何结构开始，并需要仔细确定输入和输出边界条件以获得具有临床意义的结果。专注于主动脉瘤和夹层建模的综述强调了边界条件选择（例如，特定于患者的输入波形、输出阻抗/Windkessel模型、压力校准）可以决定预测的壁剪切指标和流动模式，特别是在复杂几何结构和夹层腔中（5, 23）。在临床实践中，当有可用的数据时，边界条件可以从特定于患者的测量中得出，如多普勒超声心动图、相位对比MRI或基于导管的压力记录。在没有这些数据的情况下，通常使用根据特定于患者的生理参数（例如，心率、血压、血管直径）缩放的群体基波形模板。对于数字双胞胎而言，个性化输入波形和生理负荷特别重要，因为相同的解剖结构在不同的心脏输出、血压或流动分裂下可能会产生显著不同的剪切环境。最近的方法学研究提出了实用策略，用于在直接测量不可用或不完整的情况下缩放输入流动波形以提高患者特异性（24）。一个关键的实际决策是选择给定临床问题所需的准确度水平。虽然层流脉动CFD对于许多动脉瘤应用来说已经足够，但在扩张段、尖锐曲率或夹层通道中可能会出现流动受损、过渡特征和复杂的次级流动结构。因此，现代主动脉CFD研究越来越多地提倡使模型复杂性与目标端点保持一致（例如，使用血液动力学描述符进行虚拟干预评估）并透明地报告模型假设（5, 23）。2.2.2 基于图像的血液动力学：4D流动MRI用于个性化和验证：在主动脉中，4D流动MRI的日益成熟是一个显著优势，它提供了时间分辨的速度场，并能够直接估计血液动力学参数，从而便于边界条件的个性化和模型验证。当前对胸主动脉4D流动MR的综述总结了临床和研究应用，包括对扩张和动脉瘤表型中异常流动喷射、螺旋度和区域剪切模式的表征（25）。重要的是，4D流动衍生的壁剪切应力（WSS）越来越被评估为与主动脉重塑和生长相关的标志物，最近的综合研究揭示了尽管在方法上并不简单，WSS估计可以提供与生物相关的空间信号用于风险分层（26）。此外，观察性研究已经开始将升主动脉扩张中的4D流动血液动力学特征与循环生物标志物相关联，支持了“生物-血液动力学耦合”的更广泛观点，即主动脉流动环境可能与系统分子特征相关联（27）。然而，从4维流动MRI获得的WSS估计应谨慎解释，因为空间分辨率和噪声限制可能会影响准确性，而与高分辨率CFD的验证仍然是一个正在进行的研究领域。2.2.2.1 对数字双胞胎的影响：基于图像的血液动力学，特别是在连续成像允许重新校准解剖和生理负荷的情况下，有助于将CFD从一个一次性学术模拟转变为一个临床可靠的、可更新的模块，当嵌入到纵向更新周期中时。2.2.3 血液动力学生物标志物：双胞胎应该计算和存储什么：对于动脉瘤和夹层表型，数字双胞胎应计算血液动力学描述符，这些描述符（i）在更新之间是可重复的，（ii）在生理学上是可解释的，（iii）与机械生物学有合理的关联。这些通常包括WSS的大小和向量、 OSI、流动反转/驻留时间代理以及流动复杂性指数。最近针对主动脉的CFD综述对这些输出达成了共识，并总结了随着进展端点出现的关系（5, 23）。对于夹层，血液动力学描述符还可能包括真实/假定的腔内流动分离、进入裂孔喷射特征以及压力/能量损失代理。由于夹层的生长和重塑对进入剖面的表示非常敏感，特定于患者的进入流动特征可以显著影响预测的扩张模式；现代在TBAD建模中的研究强调了详细输入速度剖面和特定于患者条件的价值（28）。2.2.3.1 对数字双胞胎的影响：血液动力学输出应被视为带时间戳的字段（而不是单一的总结数字），以便能够实现监控扫描之间的比较，并作为预测智能领域的特征进行整合。领域1-3构成了特定于患者的主动脉数字双胞胎的生物计算基础设施：结构几何和力学提供了不断发展的物理框架；血液动力学表征作用于这一框架的动态流动力；免疫生物学分析量化了壁降解和重塑的生物因素。关键的是，这些领域并不是独立运作的；它们形成了一个连续的反馈生态系统，其中血液动力学影响炎症，炎症调节力学，结构演化重塑流动场。领域4引入了预测智能层，该层从这种多模态生态系统中学习，以生成特定于患者的风险轨迹并指导临床决策过程。2.2.4 不确定性量化和敏感性分析：使CFD在临床上可信：一个临床数字双胞胎不仅应该提供预测，还应该提供信心。血液动力学指标，特别是WSS及其衍生指数，对分割、边界条件、血液流变学假设和数值调整非常敏感。不确定性量化（UQ；由于模型假设和输入不确定性导致的预测置信度和变异性的估计）框架和敏感性分析提供了一种原则性的方法，用于识别哪些输入主导了输出的变异性，并报告置信区间，而不是单一的确定性值。发表在《Frontiers》上的一项心血管建模研究展示了如何将UQ集成到耦合的CFD模拟中，以获得血液动力学输出，并提供了一个操作化不确定性报告的模板（29, 30）。2.2.4.1 对数字双胞胎的影响：当血液动力学生物标志物随后用于风险估计、免疫力学匹配或干预计划时，UQ应该是血液动力学模块中的首选元素。2.3 领域3：免疫生物学整合：结构不稳定的生物驱动因素：虽然结构-生物力学基础描述了主动脉的机械状态，计算血液动力学表征了局部流动力，但免疫生物学活动决定了壁退化的速度和模式。一个排除炎症的特定于患者的主动脉数字双胞胎可以捕捉到几何结构和力学，但可能会错过动脉瘤扩张、局部衰减和干预后重塑失败的关键生物加速因素。主动脉瘤的进展越来越被认为是一个慢性炎症过程，涉及白细胞招募、巨噬细胞极化、细胞外基质破坏和失调的修复（8, 9, 31）。当代免疫生物学进一步强调炎症负荷并不均匀（32）。免疫细胞的异质性，特别是在单核细胞和巨噬细胞亚组中，在动脉瘤进展、细胞外基质破坏和壁不稳定中起着中心作用（33）。特别是，通过基质金属蛋白酶（如MMP-2和MMP-9）的蛋白水解活性有助于弹性蛋白降解和胶原重塑，改变壁的抗拉性能和生物力学行为（9）。这些生物过程在区域上是异质的，并可能与局部血液动力学和血栓环境兼容；这加强了将免疫信号明确整合到数字双胞胎架构中的理由，而不是将它们视为外在相关性。尽管具有概念上的重要性，免疫生物学整合目前面临实际限制。连续的高分辨率免疫分析和分子成像（例如，1?F-FDG PET）在大多数临床工作流程中并不常规可用，且纵向整合的标准化协议仍在开发中。这些限制突显了需要可扩展的替代生物标志物和模块化实施策略。2.3.1 系统性免疫分析：循环生物标志物作为生物状态的指标：循环生物标志物提供了系统性炎症和蛋白水解活性的实际表示。报告的关联包括炎症细胞因子（例如，IL-6、TNF-α）、趋化因子（例如，MCP-1）和基质转化标志物；这与持续低级别炎症促进扩张和不稳定性的模型一致（8, 31）。从数字双胞胎的角度来看，关键点不是任何单一生物标志物都是决定性的，而是免疫标志物可以作为动态输入，为机械风险提供上下文。具体来说，一致的高炎症谱型可能对应于更高的有效重塑率，而在结构和血液动力学条件稳定的情况下，生物标志物轨迹的细化可以支持更低的风险预测和更长的监控间隔。因为免疫活动会随着时间因医疗治疗、共病和疾病进展而波动，数字双胞胎应优先考虑连续分析而不是孤立测量。纵向生物标志物整合允许双胞胎区分稳定的低水平炎症和可能预示壁加速弱化的上升免疫激活，通过将静态值转换为特定于患者的轨迹。这种时间生物信号在与连续成像结合时尤其有价值，因为它可以帮助解释为什么两个直径相似的患者在生长率和临床风险上可能存在差异。2.3.1.1 对数字双胞胎的影响：循环免疫谱型不应仅被视为独立的预测因子，而应被视为影响不确定性敏感预测（领域4）和结构演化参数化（领域1）的时间戳协变量。2.3.2 炎症的分子成像：生物学的空间化：虽然血液生物标志物提供了系统性背景，但分子成像允许部分空间定位炎症。18F-FDG PET/CT已被研究作为动脉瘤组织中代谢活动和炎症的标志物，并且在转化文献中已经识别出摄取增加与动脉瘤扩张之间的关联（8）。在数字双胞胎中，分子成像的关键优势不仅在于增加了另一个数据点，还在于能够将炎症“热点”映射到结构和血液动力学领域。特别是，来自PET的信号可以映射到重建的主动脉，并与血液动力学描述符（例如，低/振荡滑移区域）和从CFD获得的生物力学输出（例如，应力集中）一起解释。这使数字双胞胎能够超越纯粹的全球“高炎症”标签，走向空间上明确的解释，其中可以同时评估局部生物学、局部力学和局部流动破坏。2.3.2.1 对数字双胞胎的影响：当炎症成像可用时，不应将其仅仅视为一个全球性的风险标志物，而应视为一个可以记录到几何结构中的空间层，用于调节区域特定的重塑假设。2.3.3 生物学-力学耦合：一个双向系统：免疫生物学整合的基本概念贡献是认识到机械力和生物活动之间的双向耦合。受损的血液动力学可以促进内皮功能障碍、白细胞粘附和炎症信号；然后炎症浸润通过增加蛋白水解活性和细胞外基质降解来削弱结构完整性；改变的材料属性重塑壁应力分布；而演变的几何结构和壁属性又改变流动模式。换句话说，血液动力学影响生物学，生物学又改变力学；形成了一个反馈循环，而不仅仅是一个单向路径（8, 9）。血液动力学、炎症和结构重塑之间的双向相互作用可以概念化为一个连续的反馈循环，而不仅仅是一个线性的级联。图2展示了这一过程。图2：主动脉瘤进展中的生物学-力学耦合。受损的流动模式，其特征是低壁剪切应力和高振荡剪切指数，促进了内皮功能障碍和免疫激活。炎症过程，包括白细胞招募和蛋白水解性基质降解，会改变材料特性并重新分布壁应力。这些机械变化重塑了主动脉的几何形态，进一步改变了局部血流动力学，并维持了一个双向反馈循环。血流动力学（蓝色）、免疫生物学（橙色）和力学（灰色）过程被展示出来以突出这些领域之间的耦合。在考虑血栓形成时，这种耦合视角尤为重要。管腔内的血栓可以作为一个血栓-炎症微环境，而NET相关通路提供了血栓形成、炎症和组织损伤之间的机械桥梁（16）。因此，流动受阻的区域与血栓界面及高炎症信号共存的区域可能代表生物上的脆弱区域，这些区域不能仅通过直径或机械特性来确定。

2.3.3.1 数字孪生体的意义
必须编写明确的规则，将血流动力学环境、免疫活动和不断发展的材料特性联系起来，以支持基于机制的轨迹预测，而不仅仅是基于相关性的风险估计。

2.3.4 介入后的免疫动态
血管内修复改变了力学和流动情况，但并不能自动消除促进退化的生物过程。装置与血管壁的相互作用、流动模式的变化以及血栓重塑可能会干扰炎症通路，即使技术结果相似，患者也可能表现出异质性的术后生物反应。因此，免疫生物学的整合有助于确保数字孪生体不会默认地将机械排除等同于生物稳定。

2.3.4.1 数字孪生体的意义
介入后的免疫轨迹应作为反馈信号，更新预测和不确定性，使数字孪生体能够适应患者的特异性生物反应，而不仅仅是依赖群体平均值。

2.3.5 转化影响：从生物标志物到模型参数
第三领域的目标不是编目生物标志物，而是将生物学特性整合到数字孪生体的演变模型状态中。实际上，这涉及将来自循环轮廓的复合免疫活动（如果存在炎症影像的话）映射到用于结构演变和轨迹预测的重建相关参数和不确定性限制中。当随访影像显示扩张速度比预测的快或慢时，数字孪生体可以重新调整分配给免疫信号的权重，并相应地调整预测范围，这与第四领域中概述的自适应学习策略一致。将免疫生物学嵌入结构和血流动力学建模有助于解释一个基本的临床观察：两个动脉瘤直径相似的患者，由于其炎症状态和蛋白水解活动的不同，可能遵循截然不同的病程（31, 32）。这种基于生物学的表示对于从以直径为中心的分层转向基于个体的、基于机制的预测至关重要。

2.3.5.1 数字孪生体的意义
免疫特征应该被编码为生长/重建假设的动态调节因子，而不是作为静态相关性添加进来，并整合到多模态风险轨迹中。

2.4 第四领域：预测智能和自适应学习
如果第一至第三领域描述了主动脉系统的演变状态（几何形状和力学（第一领域）、流动力（第二领域）以及免疫生物学活动（第三领域），那么第四领域则描述了如何将这种多模态状态转化为可解释的预测结果，这些结果会随着时间进行更新，并转化为临床可操作的指导。最近的心血管数字孪生体文献强调，数字孪生体之所以具有临床意义，不仅仅是因为添加了更多模块，还因为它们提供了持续的整合、对不确定性的意识更新以及与实际临床工作流程对齐的决策支持（12-14）。一个关键要求是跨尺度的多模态整合。预测智能层应该整合来自影像学的形态学信息（例如直径、体积、ILT负荷和形态）、生物力学领域（例如峰值壁应力和应力梯度）、血流动力学描述符（例如WSS分布、OSI、流动复杂性和再循环指标）、免疫生物学信号（例如循环中的炎症/蛋白水解标志物以及可用的炎症影像）以及标准临床协变量（年龄、性别、血压、吸烟情况、伴随疾病、遗传因素）。数字孪生体框架不将这些输入视为独立的预测因子，而是认识到动脉瘤的进展是由多种生物力学过程共同驱动的。因此，混合建模方法特别适用：机制模拟提供了结构化、生理上可解释的特征，而机器学习支持非线性融合、时间预测和自适应更新。这种定位也解决了独立AI预测器的常见局限性：尽管表面上性能很高，但缺乏坚实的机械基础和在不同中心的泛化能力有限（10, 11）。从实际角度来看，混合建模可以有多种形式。机制模拟（例如从CFD导出的壁剪切应力梯度或生物力学应力场）可以用作机器学习模型的结构化特征，以预测生长或并发症风险。相反，机器学习方法可以帮助校准边界条件、估计缺失参数或加速基于物理的模型的替代模拟。这种双向整合允许将机制可解释性与数据驱动的适应性结合起来。在数字孪生体中，AI并不取代基于物理的建模；它是一个整合层，学习如何在不确定性下权衡机制和观察信号（34）。

第二个决定性的变化是从静态风险预测转向患者特定的轨迹预测。数字孪生体不应在单一时间点生成一个风险评分，而应预测个体化的生长曲线，估计生长加速的概率，并提供在不确定性下达到阈值的预测时间。这些纵向预测更符合临床决策，因为它们可以直接指导监测强度和干预时机（12, 14）。实际上，每次随访检查和生物标志物面板都应该通过缩小不确定性来更新数字孪生体的状态，当观察到的行为与预测轨迹一致时；当患者偏离预期的重塑模式时，则应扩大或调整不确定性。可解释性和信心至关重要，因为这些输出会影响高风险决策。应该使用可解释性方法来说明哪些因素驱动了特定患者的风险以及这些因素在各个领域中的分布情况（例如，风险主要是由快速先发型生长、局部峰值壁应力、血流动力学受损还是持续性炎症引起的）。心血管AI文献强调了透明决策支持和谨慎避免误导性相关性的必要性（10）。整合影像学、血流动力学和炎症生物标志物以及越来越多的组学层面的多模态数据融合，可以实现病程预测和个性化风险建模（35）。同样重要的是，预测结果应附带明确的不确定性限制（例如未来直径/体积的预测范围、生长率的置信区间），而不仅仅是单一的确定性输出。不确定性意识报告对于避免虚假敏感性至关重要，尤其是在模型假设（边界条件、壁特征、生物标志物变异性）对预测有显著影响时。一个活的数字孪生体的定义特征是自适应学习。预测层应结合实际结果，如观察到的生长率、EVAR/TEVAR后的囊袋回缩和并发症，来重新校准机械参数和数据驱动的融合权重。当代数字孪生体研究强调，可持续的临床转化依赖于性能监测、偏差检测和模型更新机制，而不仅仅是一次性构建和部署的方法（12, 14）。在大规模应用中，注册链接的学习循环和多中心更新可以提高泛化能力，而联合策略可以帮助解决分布式医疗环境中的数据管理和隐私问题（13）。最后，由于第四领域作为一个临床决策支持系统，其设计必须考虑到转化约束。心血管医学领域的数字孪生体出版物强调了可复现的数据管道、仔细的数据集文档记录、亚组性能评估、偏差监测和部署后的监督的重要性；这些原则与临床护理中使用的AI驱动软件的监管期望一致（13, 14）。及早确立这些原则可以增强数字孪生体的临床可靠性，并为实施提供明确的路径。

第四领域为数字孪生体提供了“认知层”，将第一至第三领域的多模态信号整合成可解释且具有不确定性意识的预测结果，这些预测结果会随着纵向数据的积累而演变。没有这一层，之前的领域仍然只是描述性的。有了这一层，数字孪生体成为一个以轨迹为导向的决策支持系统，能够为精确的血管内干预策略提供信息，同时包括个性化监测、风险分层和干预模块。

2.5 第五领域：精确的血管内策略和虚拟干预计划
虽然前几个领域描述和解释了主动脉疾病的演变状态（第一领域：几何形状和力学；第二领域：流动力；第三领域：免疫生物学活动），但第五领域将这些见解转化为个性化的治疗策略。在这个阶段，数字孪生体从轨迹预测转向干预模拟，实现了针对患者的血管内修复和术后监测计划（36）。传统的血管内计划主要依赖于几何测量、着陆区的评估、角度和曲线的评估以及设备使用指南的遵守。尽管这种方法显著改善了结果，但它并没有系统地结合患者特定的血流动力学、移植后的应力分布或动脉瘤壁的生物学重塑潜力。基于AI的模型可以通过协助设备尺寸选择、着陆点评估和并发症风险预测来实现更个性化的血管内计划（37）。由数字孪生体支持的策略将这些领域框架整合到一个统一的决策支持框架中，使结构力学、流动动力学和免疫状态与手术计划保持一致（12, 14）。此外，计算限制仍然是一个实际问题。高精度模拟，如流体-结构交互（FSI）建模，可能需要大量的计算时间，限制了其在急性或手术中的实时应用。因此，对于时间敏感的决策制定，可能需要简化或替代建模方法。

2.5.1 虚拟设备放置和密封完整性
特定于患者的数字孪生体允许使用有限元和流体-结构交互方法在重建的解剖结构中模拟支架-移植物的放置。这种建模可以评估设备与血管壁的相互作用、近端和远端下降区域的径向力分布，以及在解剖结构复杂区域（如角度或短颈部）的预测适配情况（15）。虚拟放置不仅可以验证几何适配，还可以评估移植物放置后应力场的重新分布、局部应力是否能持续存在，以及流动模式在排除的囊袋和相邻分支血管中的变化。重要的是，第一和第二领域的整合允许模拟机械稳定性和血流动力学的正常化。这种综合评估超越了简单的“设备适配”二元判断，转向了定量评估干预是否显著减少了壁应力和不良流动环境。

2.5.1.1 数字孪生体的意义
虚拟放置不仅应测量解剖结构的兼容性，还应测量术后应力分布和流动模式的改变。

2.5.2 内漏风险和囊袋演变建模
内漏是长期EVAR和TEVAR结果的一个重要预测因素。传统的随访策略通常在囊袋扩张发生后才识别泄漏。相比之下，数字孪生体可以模拟导致囊袋持续加压的潜在血流动力学路径。计算流体动力学可以识别容易出现流动再循环、残余压力传输或来自分支血管的回流的区域，这些因素增加了II型内漏的风险（5）。生物力学匹配进一步有助于评估囊袋壁应力是否在模拟排除后得到充分降低，或者即使在技术上成功的移植后某些区域仍然较高。当包括免疫生物学数据时，数字孪生体可以考虑到持续的炎症激活，这种激活可能会独立于明显的血流动力学泄漏而损害囊袋回缩。这种综合方法特别重要，鉴于修复后囊袋重塑的已知异质性。数字孪生体推断：术后建模应在不确定性下预测囊袋体积的演变轨迹，而不仅仅是依赖于定性的泄漏检测。

2.5.3 设备策略优化
在复杂的解剖结构中，设备选择通常需要平衡兼容性、径向强度、分支保留和长期耐用性。基于数字孪生体的计划能够在同一特定患者的解剖结构内比较多种设备配置的模拟。这样的模拟可以评估密封区域的完整性、固定点的应力集中情况、振动加载下的预测迁移风险以及分支血管的流动保持情况（38）。通过将机械模拟与预测智能（第四领域）相结合，数字孪生体不仅可以预测即时的机械可行性，还可以预测每种设备情景下的长期重塑行为。这种基于情景的优化与更广泛的心血管数字孪生体框架一致，这些框架强调将干预模拟作为基本的转化应用（13, 14）。临床医生最终可以根据多种策略模拟的结果来选择最有利于改变疾病进程的配置，而不仅仅是基于几何标准进行设备选择。

2.5.3.1 数字孪生体的意义
设备选择变成了一个轨迹优化问题，而不仅仅是一个纯粹的几何匹配过程。

2.5.4 修复后的监测个性化
血管内修复后，监测协议通常根据时间表而不是个体风险来标准化。数字孪生体可以根据预测的囊袋回缩、残余生物力学应力分布和免疫活动的变化来动态调整随访强度。对于应力降低稳定、流场正常化和炎症信号减少的患者，可能需要更长的成像间隔；而对于持续的压力集中或炎症活化的患者，则需要加强监测。通过这种方式，监控从统一的时间安排转变为基于集成机制和预测建模的风险适应性监测。2.5.4.1 数字孪生的影响：监控策略应反映个体化的轨迹预测和不确定性估计，而不是固定的时间算法。2.5.5 临床整合的转化考虑：为了使数字孪生指导的干预计划临床可行，计算建模必须与手术流程和时间线约束相兼容。模拟的周转时间应与术前计划一致，并且输出应通过直观的界面呈现，以临床可解释的方式传达应力分布、预测的囊袋发展和不确定性。正如当代心血管数字孪生文献所强调的，成功的实施更多依赖于可重复性、透明度和与现有护理路径的整合，而不是最大的计算复杂性（12, 14）。前瞻性评估将确定数字孪生指导的策略是否可以降低并发症率、减少再次干预并优化资源利用。

3 临床验证、实施和证据路线图：患者特定主动脉数字孪生的概念架构只有在其临床验证和实施路径上有意义。虽然领域1-5描述了一个能够模拟几何形状、血液动力学、免疫生物学、预测智能和干预策略的机制集成系统，但将其转化为常规护理需要在技术、临床、监管和经济维度上进行系统评估。当前心血管医学领域的数字孪生文献强调，关键障碍不是计算可行性，而是可重复性、工作流程整合和可证明的临床影响（12, 14, 38）。3.1 技术验证和模型校准：在临床采用之前，每个组成部分都必须经过内部和外部验证。结构重建需要在连续成像中具有可重复的分割和几何一致性。血液动力学模拟必须在边界条件变化下显示出稳定性，并包括不确定性量化。生物力学输出应与已建立的破裂风险研究进行比较（6, 19）；免疫生物学整合应展示出生物学上合理的匹配，而不仅仅是统计上的过拟合。重要的是，验证应超出组件精度，扩展到系统级别的完整性。例如，当纵向成像显示的生长速度超过预测时，重新校准重塑参数应能改善后续预测。这种迭代校准过程将孪生从一个静态模型转变为一个可适应的临床工具。3.2 回顾性和前瞻性临床评估：一个实际的验证路径可能从回顾性队列测试开始，其中数字孪生是基于历史影像和生物标志物数据集构建的，以评估生长、破裂或干预后结果的预测。性能指标应包括在临床相关亚组中的辨别力、校准和不确定性评估（例如，肾下型主动脉瘤、胸主动脉瘤、夹层）。然而，仅靠回顾性验证是不够的。前瞻性评估对于确定数字孪生指导的决策支持是否改变了临床行为并改善了结果至关重要。分阶段的方法可能包括：可行性研究评估构建时间和与术前工作流程的整合；盲预测试验比较预测和观察到的轨迹；干预试验评估孪生指导的时间安排或设备选择是否减少了并发症或再次干预。这种分阶段的验证与更广泛的心血管AI应用框架一致，这些框架强调前瞻性影响评估而不仅仅是回顾性性能声明（13, 14）。3.3 工作流程整合和临床可用性：即使是非常准确的模型，如果它们干扰了工作流程，也会失效。为了使主动脉数字孪生能够实用，模型构建过程需要在临床可接受的时间范围内完成，理想情况下应整合到放射学和血管外科规划过程中。输出应通过直观的仪表板呈现，显示以下信息：带有不确定性区域的预测生长轨迹；应力和炎症的空间重叠；设备策略的情景比较。成功的临床实施需要标准化的数据采集协议和数据协调。例如，四维流动MRI参数（如空间分辨率、时间分辨率和速度编码（VENC）设置需要一致定义，以确保可重复性。在许多现实世界的临床环境中，这些数据可能是不完整的或记录不一致的，这代表了全面部署数字孪生模型的重大障碍。一个实际的实施路径可能定义最低数据要求，包括基线CTA成像、基本临床协变量和纵向直径测量，以及根据可用性可选地整合高级血液动力学和免疫生物学数据。实际上，序列参数、对比剂时机和采集元数据的不一致记录可能会进一步限制不同中心之间的可重复性。重要的是，解释性工具（领域4）应嵌入这些界面中，以支持临床医生的解释和协作决策。来自心血管AI的经验表明，采用在很大程度上取决于透明度、解释的容易程度以及最小的额外认知负担（10）。3.4 监管和伦理考虑：由于数字孪生作为临床决策支持系统运行，监管路径如FDA软件作为医疗器械（SaMD）框架和新兴的欧洲AI治理机制具有直接的重要性（39）。心血管数字孪生分析强调了明确定义的训练数据集、预定义的更新协议、不同人群组之间的偏见评估以及部署后的监控计划的必要性（13, 14）。自适应学习引入了额外的复杂性：随着时间更新的模型需要预定义的变化管理策略，以确保性能改进不会损害安全性或产生不必要的偏见。因此，更新逻辑的透明文档和现实世界监控是证据路线图的关键组成部分。模型验证应包括回顾性基准测试、前瞻性观察验证和实施后的性能监控。针对不稳定或不可靠预测的缓解措施可能包括不确定性阈值、异常值检测以及在临床专家监督下的验证系统，以确保预测结果仍然具有可解释性和临床相关性。根据任务的性质，预测组件可能包括机制模拟模型、监督式机器学习分类器、纵向预测模型和混合物理信息机器学习系统。3.5 健康经济评估和价值主张：大规模实施需要证明其价值。数字孪生的构建涉及与图像处理、计算资源、生物标志物分析和专家解释相关的成本。这些成本应与潜在的好处相平衡，包括：避免不必要的早期干预；防止破裂和紧急手术；减少再次干预率；优化监控间隔。成本效益分析，包括质量调整后的生存年（QALY）和卫生系统支出，对于证明报销途径和广泛采用至关重要。重要的是，经济评估不仅要考虑前期成本，还要考虑由于减少并发症而节省的后续费用。3.6 朝向持续学习的医疗系统：总之，主动脉数字孪生的全部潜力在于它们与学习型医疗系统的整合。记录链接的数据、多中心合作和统一的学习架构可以支持持续的重校准和跨人群验证，同时保护数据隐私。这样的基础设施允许孪生随着设备技术、医疗治疗和人群特征的变化而演变。这种持续学习的范式与最近的心血管医学数字孪生愿景一致，在那里机械模拟和数据驱动的推理在适应性生态系统中共存（12, 14）。

4 未来展望：朝着治疗性和网络化数字孪生的发展：上述框架将患者特定的主动脉数字孪生定位为能够预测疾病进程和指导精确干预的集成决策支持系统。然而，下一阶段的发展超越了预测和程序规划，延伸到治疗性模拟、多区域心血管整合以及随着新患者数据、设备和治疗的出现而不断更新的持续学习生态系统。这些趋势已在更广泛的心血管数字孪生文献中得到预见到，其中越来越强调应用规模挑战、多模态融合和临床转化（12, 14）。4.1 从预测性孪生到治疗性孪生：到目前为止，大多数心血管数字孪生应用——特别是那些针对血管疾病的——主要被构想为风险估计、监控规划和虚拟程序测试的工具。一个合乎逻辑的下一步是治疗性数字孪生，它明确地模拟医疗治疗如何影响生物活动、机械负荷和重塑动力学。这种演变在主动脉瘤疾病中尤为重要，因为其进展反映了复杂的生物机械过程，可以通过改变炎症、蛋白水解、细胞外基质周转或血液动力学负荷的疗法来修改（8）。操作上，治疗性模拟需要在可测量的生物信号（例如，炎症生物标志物、免疫细胞表型或基于成像的炎症测量）和代表重塑易感性或壁弱化的模型参数之间建立稳健的映射。即使这种映射仍然是概率性的而不是确定性的，将治疗反应的不确定性纳入数字孪生也可以实现个性化的预期益处预测，并以可测量的方式指导“风险缓解”策略。在这种范式中，临床重点从简单的是否进行手术的二元决策扩展到识别最能积极改变个别患者预测进程的最佳医疗和程序策略组合。4.2 在心血管领域中的整合：主动脉疾病经常与冠状动脉、颈动脉和周围动脉病变同时发生，许多导致血管脆弱性的因素是系统性的。此外，心室-动脉耦合塑造了主动脉的负荷条件，而全身血压控制和动脉硬度影响生物力学应力分布。这些事实推动了未来的数字孪生架构的发展，使其超越单区域建模，朝着网络化心血管孪生发展，将心输出动力学、全身血管阻抗和多床动脉粥样硬化负荷整合到一个统一的、生理敏感的表示中（12, 14）。这种整合将允许更直接地解决具有临床意义的问题：心室功能、血压目标或全身炎症的变化如何改变主动脉应力和重塑；反之，主动脉病变如何影响后负荷和下游灌注。重要的是，多区域整合不需要对每个患者都达到最大复杂性；相反，它支持根据临床需求和数据可用性调整建模深度的模块化应用。4.3 血管疾病的基础模型和迁移学习：随着主动脉和心血管数据集的扩展，数字孪生系统可以越来越多地整合底层模型范式，包括通过微调为个别患者提供可适应的基线参数化的预训练多模态模型。这种方法可以缓解患者特定校准的“冷启动”问题，并在缺乏全面局部数据集的环境中加速部署。迁移学习在罕见主动脉表型（例如，遗传综合征、非典型夹层变体）中尤其有价值，这些情况下单中心样本量本质上是有限的。同时，面向规模的学习必须与对机制准确性的需求保持平衡。混合架构利用深度表示来处理图像衍生特征、时间趋势或多模态融合，同时保持明确的生物力学连通性，可以提供一个实用的中途解决方案，提高可泛化性和校准能力，同时保持可解释性和因果结构（13）。4.4 再生和生物工程应用：新兴的再生策略，包括基于基因的细胞外基质合成调节、生物材料驱动的血管修复和组织工程移植物，正在引入难以通过传统成像方法单独评估的主动脉疾病管理新变量。成熟的主动脉数字孪生可以作为体外测试环境，研究胶原/弹性蛋白周转改变疗法的预测影响，模拟宿主-材料整合动态，并预测可能影响愈合和长期稳定性的局部免疫反应。尽管这些应用仍处于探索阶段，但它们的概念价值立即显而易见：通过将再生和生物工程干预嵌入数字孪生框架中，可以在广泛临床采用之前在计算机环境中测试新疗法，从而加强转化安全性和假设生成。4.5 伦理、公平性和全球考虑：随着数字孪生输出越来越多地影响监控间隔、干预时机和设备选择，公平性和治理正在成为核心关注点，而不仅仅是次要问题。确保在性别、年龄、种族和社会经济阶层之间的一致性能对于防止现有不平等的加剧至关重要。实际措施包括结构化监督、偏见监控、亚组性能的透明报告以及在模型开发过程中有意纳入代表性不足的人群（12, 14）。全球可扩展性也需要明确的规划。许多中心可能无法访问先进的计算血液动力学流程或分子成像。因此，逐步或模块化的架构，其中孪生可以使用成像和临床数据运行，并根据需要逐步整合血液动力学和免疫生物学，可以提高医疗环境中的可访问性和适用性，同时保持概念完整性。4.6 长期愿景：最终，患者特定的数字孪生应被视为学习型心血管生态系统中的节点，而不仅仅是孤立的软件工具。连续成像、实验室档案、可穿戴设备信号和纵向结果记录可以支持持续的重校准、偏差跟踪和结果相关的改进。随着新设备、材料和治疗的出现，它们的效果可以纳入预测框架并在虚拟队列中进行测试，加速证据生成，同时保持患者特定的相关性。这一趋势与心血管医学的更广泛转变相呼应：从基于静态阈值的决策规则转向由连续数据流和适应性建模支持的动态、个性化风险轨迹。在这种范式中，主动脉数字孪生既作为特定疾病的工具，也作为跨心血管领域的系统级整合的原型（12, 14）。

5 结论：患者特定的数字孪生提供了一种结构化的路径，将几何形状、力学、血液动力学和免疫生物学整合到基于个体的主动脉疾病轨迹建模中。通过关注从静态解剖阈值开始的动态、患者特定的演变，该框架有潜力改进风险分层、指导精确干预和个性化监控策略。实现这一愿景需要仔细的验证、负责任的实施和可持续的跨学科合作。