综述：类固醇受体共激活因子-1：整合类固醇激素信号调控脑功能与疾病

《Frontiers in Neuroscience》：Steroid receptor coactivator-1: integrating steroid hormone signals to regulate brain function and disease

　　

类固醇受体共激活因子-1 (Steroid receptor coactivator-1, SRC-1)，也称为核受体共激活因子-1 (nuclear receptor coactivator-1, NCOA1)，是p160核受体共激活因子家族中首个被鉴定的成员，在中枢神经系统 (CNS) 中起着整合类固醇激素信号、调控基因转录和维持神经稳态的关键作用。SRC-1在大脑中表现出区域特异性、细胞类型特异性和性别二态性的表达模式，在海马体、大脑皮层、下丘脑和杏仁核等关键脑区有显著分布。功能研究表明，SRC-1通过调控突触可塑性相关基因、神经营养因子和代谢通路，参与学习与记忆、能量代谢、情绪调节和生殖行为等多种神经功能。异常的SRC-1表达与神经退行性疾病、自闭症谱系障碍和胶质母细胞瘤密切相关。本综述系统总结了SRC-1的分子结构、表达特征、生理功能及其在神经系统疾病中的作用，并讨论了其作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜在应用。

1 引言

类固醇激素在调节中枢神经系统 (CNS) 的发育、功能维持和可塑性中起着至关重要的作用。这些激素通过与细胞内核受体 (NRs) 结合来调控靶基因的转录，从而影响细胞增殖、分化和功能状态。然而，核受体的转录调控活性高度依赖于辅助调节因子（包括共激活因子和共抑制因子）的协同参与。这些辅助调节因子通过招募组蛋白修饰酶、染色质重塑复合物和转录机制等效应分子，精确调节类固醇激素的生理效应。O’Malley研究团队通过酵母双杂交筛选首次发现了类固醇受体共激活因子-1 (SRC-1)，亦被命名为核受体共激活因子-1 (NCOA1)，这是首个被克隆的核受体共激活因子。SRC-1属于p160核受体共激活因子家族，该家族包含三个高度同源但功能不同的成员：SRC-1、SRC-2和SRC-3。在中枢神经系统中，SRC家族成员表现出显著的区域特异性和功能差异性表达模式。SRC-1在成年大脑中广泛表达，其区域和细胞类型特异性的分布模式是其发挥多种神经功能的基础。SRC-2主要调节生殖、脂质代谢和能量平衡，而SRC-3主要调节激素依赖性肿瘤。近期研究表明，SRC-1不仅参与经典的类固醇激素介导的基因转录调控，还通过多种信号通路参与更高级的神经功能，包括神经发育、突触可塑性、学习与记忆、情绪调节和生殖行为。其异常表达和功能与神经系统疾病密切相关。需要指出的是，本文综述的大多数证据来自啮齿类动物（主要是小鼠和大鼠）模型的研究，这些系统的发现可能并不总是直接适用于人类生物学。然而，越来越多的转化证据正在弥合这一鸿沟。在相关处，本综述会强调此类转化性发现以及动物模型的实验证据。然而，SRC-1在不同神经回路中的作用机制、剪接变异体的功能分化、与其他家族成员的协同/补偿关系以及作为治疗靶点的转化价值仍有待系统阐明。

2 SRC-1的分子结构与调控网络

2.1 SRC-1的结构组成与功能域

人类SRC-1基因位于2p23染色体，编码一个包含1441个氨基酸的蛋白质，具有高度保守的模块化结构。N端的bHLH-PAS结构域介导与转录因子和次级共激活因子的相互作用，形成多蛋白复合物。中央的核受体相互作用域 (NRID) 包含三个高度保守的LXXLL基序，这是SRC-1与核受体相互作用的关键界面。C端的转录激活域包含AD1和AD2，分别招募具有组蛋白乙酰转移酶活性的CBP/p300和组蛋白精氨酸甲基转移酶CARM1，通过组蛋白乙酰化和甲基化促进染色质松弛和转录激活。在中枢神经系统中，SRC-1与多种核受体和非核受体转录因子相互作用，调节神经基因表达程序。在核受体方面，SRC-1可作为雌激素受体α和β (ERα, ERβ)、糖皮质激素受体 (GR)、孕激素受体 (PR)、雄激素受体 (AR)、甲状腺激素受体 (TR) 和过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPARs) 的共激活因子，每种受体在特定脑区和细胞群中介导脑功能的不同方面。在非核受体方面，SRC-1在脑特异性环境中也与非受体转录因子协同作用：值得注意的是，它与磷酸化的信号转导和转录激活因子3 (STAT3) 在下丘脑弓状核神经元中形成功能复合物，以增强瘦素反应中的阿片黑素促皮质激素原 (POMC) 转录；其bHLH-PAS结构域促进了与其他碱性螺旋-环-螺旋转录因子的相互作用，这些因子参与神经分化和昼夜节律调节。在次级共激活因子层面，AD1结构域招募CBP/p300，而AD2结构域招募CARM1；此外，p/CIP共激活因子已被证明在与SRC-1协同调节能量平衡和棕色脂肪组织发育中起作用。然而，在特定神经元亚型中招募SRC-1到特定基因组位点的转录因子，以及在不同神经活动状态和疾病条件下由SRC-1动员的次级共激活因子的完整集合，在很大程度上仍未被系统地表征。在脑特异性背景下阐明这些上游靶向决定因素和下游效应器组合，是理解SRC-1如何实现其区域和细胞类型选择性转录输出的关键前沿。

2.2 剪接异构体与功能多样性

SRC-1/NCOA1基因通过可变剪接产生两种主要的功能性剪接异构体：SRC-1a和SRC-1e。后者由于在C端缺失56个氨基酸并包含一个独特的14个氨基酸序列，在大多数细胞中表达水平更高。这些结构差异影响了转录激活域的功能，导致其在共激活能力上存在显著的启动子依赖性和受体特异性差异：与SRC-1a相比，在含有多个激素反应元件的启动子上，SRC-1e对甲状腺激素受体、雌激素受体和糖皮质激素受体表现出显著更强的共激活活性。在神经内分泌调节中，SRC-1变异体比例的改变可以选择性调节糖皮质激素受体靶基因的转录反应，影响应激反应和恐惧记忆巩固，这为理解类固醇激素在不同脑区的差异性生理效应提供了重要的分子机制。

2.3 翻译后修饰与活性调控

SRC-1的转录共激活功能受到多种翻译后修饰的精细调控。磷酸化是一种关键的调控机制，细胞外信号（如EGF, IL-6, cAMP）通过激活MAPK等激酶级联反应诱导SRC-1多位点的磷酸化。具体而言，ERK1/2介导的Thr¹¹⁷⁹和Ser¹¹⁸⁵的直接磷酸化增强了其与核受体的相互作用和配体依赖性转录激活。泛素化调节SRC-1蛋白的稳定性；去泛素化酶USP4通过催化去泛素化稳定SRC-1蛋白水平，在炎症调节中起作用。同时，SRC-1可以抑制E3泛素连接酶SPOP与下游靶蛋白的结合，从而调控其蛋白稳定性。不同修饰类型之间存在复杂的串扰：组蛋白预甲基化可以招募p300以增强乙酰转移酶活性，从而促进CARM1的甲基化活性，使SRC-1能够整合多种信号通路进行精确的转录调控。SRC-1翻译后修饰的异常与肿瘤的发生和发展密切相关。

3 SRC-1在大脑中的表达模式

3.1 区域与细胞类型特异性

SRC-1在中枢神经系统中呈现高度区域特异性的分布。免疫组化和原位杂交研究显示，SRC-1主要定位于神经元细胞核，在海马CA1-CA4锥体细胞层和齿状回颗粒细胞层、小脑浦肯野细胞层、大脑皮层、杏仁核基底外侧核和中央核、下丘脑室旁核和弓状核以及基底节区高表达。针对剪接亚型的研究揭示了更精细的分布差异：SRC-1a在下丘脑神经内分泌核团、垂体前叶和脑干运动核中表达相对较高，而SRC-1e在伏隔核、杏仁核基底外侧核和某些丘脑核团中相对富集。这种亚型特异性分布表明，不同变异体在特定神经回路中发挥差异性的调节作用。在细胞类型方面，SRC-1主要在神经元中表达，在星形胶质细胞、室管膜细胞和施万细胞中也有部分表达。神经分化研究表明，SRC-1在增殖细胞中表达极低，在神经元谱系定型期间显著增加，并在成熟神经元中达到最高水平，这表明SRC-1主要参与神经元命运决定、分化和成熟过程。除了神经元之外，新出现的证据表明SRC-1可能在非神经元脑细胞类型中发挥调节作用，但这仍是一个研究不足的领域。在星形胶质细胞中，通过ERα和GR的类固醇激素信号已知可调节神经炎症反应和胶质递质释放，考虑到星形胶质细胞表达功能性的ERα和GR，SRC-1可能在这些信号通路中作为共激活因子，调节星形胶质细胞介导的神经保护和炎症基因表达。在少突胶质细胞中，甲状腺激素受体和PR是髓鞘形成的已知调节因子，两者都是已知的SRC-1结合伙伴，这提示SRC-1可能通过在该细胞类型中核受体的共激活作用参与髓鞘维持和修复。在小胶质细胞中，雄激素受体信号影响神经炎症极化，而SRC-1作为AR共激活因子的既定作用，表明其在调节小胶质细胞活化状态中具有潜在功能。需要对这些胶质细胞群中的SRC-1进行系统性研究，包括细胞类型特异性条件性敲除模型和单细胞转录组分析，以全面描述SRC-1在中枢神经系统中的细胞功能图谱。

3.2 发育时序与性别二态性

SRC-1的表达具有发育阶段特异性。在小鼠胚胎发育过程中，SRC-1 mRNA从E8.5开始广泛表达，在E14.5和E18.5时在嗅觉上皮中表达最高。出生后发育表现出脑区和性别依赖性：雌性大鼠海马SRC-1在P14达到峰值，而雄性小鼠在P30达到峰值，其表达模式与突触蛋白（如突触素、PSD-95、GluR1）的发育轨迹高度相关。小脑浦肯野细胞在P7-P15达到峰值，这与突触形成和功能成熟的时间线一致。新生期阻断SRC-1可使雄性大鼠视前区体积减少46%，证实了其在脑发育和性分化中的关键作用。衰老显著降低了SRC-1在运动控制区、学习记忆区和神经干细胞富集区的表达，这种年龄依赖性下降可能参与老年认知衰退和神经退行性疾病。SRC-1在大脑中的表达表现出显著的性别二态性。在成年小鼠的大多数脑区，雄性SRC-1免疫反应性显著高于雌性，尤其是在学习与记忆、运动控制和生殖相关的核团，SRC-1的区域和性别特异性分布模式与某些类固醇受体一致。在雄性海马中，去势导致SRC-1表达下降，补充睾酮可剂量依赖性地恢复其表达。机制研究表明，海马神经元通过芳香化酶将睾酮转化为雌二醇 (E2)，局部合成的E2对SRC-1产生强烈的刺激作用。在使用芳香化酶抑制剂来曲唑阻断E2合成后，海马SRC-1表达下降，并伴有肌动蛋白聚合异常、突触丢失和空间记忆障碍。来曲唑处理比去势引起更严重的认知缺陷，并且睾酮和芳香化酶过表达的效果可被SRC-1抑制所阻断，这表明SRC-1在介导局部E2调节海马功能中起着关键作用。相比之下，卵巢切除对雌性海马SRC-1的影响仅在术后2周短暂出现，表明雌性海马SRC-1的调节更依赖于局部神经类固醇的合成而非循环激素。

3.3 SRC-1与家族成员之间的功能互补性

SRC家族成员之间存在部分功能互补，但补偿程度高度依赖于各成员在特定脑区的表达水平。在SRC-1^?/?小鼠的小脑中，SRC-2的轻度上调与浦肯野细胞发育延迟的恢复时间线相关。然而，在嗅球中，SRC-1的缺失不会诱导其他成员的上调补偿。在睾丸组织中，尽管SRC-2高表达而SRC-1低表达，但只有SRC-2^?/?小鼠表现出精子发生缺陷，这表明低表达成员无法完全补偿。更严重的是，大多数SRC-1/SRC-2双敲除小鼠在出生时死亡，存活的双杂合子小鼠表现出显著增强的甲状腺激素抵抗，这表明某些生理功能需要SRC家族成员达到阈值水平，而非依赖于单一成员。急性和慢性缺失实验之间的差异进一步揭示了补偿机制的复杂性。急性反义寡核苷酸干扰SRC-1可抑制野生型小鼠下丘脑雌激素诱导的孕激素受体合成和性行为，但在SRC-1^?/?小鼠中无效，而SRC-2反义寡核苷酸在两种基因型中都有效，这表明遗传性SRC-1缺失允许了发育适应性的SRC-2上调。这些发现共同表明，SRC家族成员的补偿能力高度依赖于背景，随组织类型、发育阶段和基因操作的性质而变化。

4 SRC-1在中枢神经系统中的功能

4.1 学习、记忆与突触可塑性

海马特异性SRC-1敲低揭示了其在学习与记忆中的关键作用。Morris水迷宫测试显示，敲低小鼠表现出更长的逃避潜伏期、在目标象限停留时间减少以及穿越平台次数减少。在物体识别任务中，长时程（24小时）记忆受损，而短期记忆（1小时）相对正常。情境恐惧条件反射研究表明，训练后海马SRC-1表达随时间依赖性上调；SRC-1敲低显著损害情境恐惧记忆的巩固和再巩固，但对线索性恐惧记忆影响极小，反映了其脑区特异性作用。SRC-1对海马突触可塑性的调节是其影响学习与记忆的核心机制。敲低导致CA1区长时程增强 (LTP) 幅度降低和持续时间缩短，并伴有突触蛋白（包括突触素、PSD-95、GluA1和GluN2B）表达的降低。电子显微镜分析显示，突触数量减少约30%，突触后致密物变薄。在分子水平上，LTP诱导后CREB磷酸化减少，BDNF水平降低减弱了TrkB下游信号通路。SRC-1主要通过ERα介导雌激素对突触可塑性基因的转录激活，其功能丧失削弱了雌激素对海马认知功能的调节，这为理解女性绝经后认知衰退提供了分子基础。具体而言，在分子水平上，通过ERα和ERβ发挥作用的雌二醇在海马神经元中将SRC-1招募到突触可塑性基因（包括编码BDNF及其受体TrkB的基因）的启动子上，从而以AF-2结构域依赖的方式增强转录输出。此外，近期研究表明，SRC-1通过PI3K/Rictor/mTORC2通路调节肌动蛋白动力学，影响Cofilin和Profilin-1的表达，从而调节树突棘的形成和维持。这些研究表明，SRC-1通过整合性激素信号和神经元活动依赖性转录程序，在突触结构、功能和可塑性的多个层次上发挥关键作用，但其在不同学习阶段精确的时空调节机制有待进一步研究。

4.2 能量代谢调节

SRC-1在下丘脑能量稳态调节中起着核心作用。SRC-1敲除小鼠表现出进行性肥胖，成年体重增加15-25%，主要是由于能量消耗减少。代谢监测显示耗氧率和二氧化碳产生率降低，呼吸交换比的昼夜节律被打乱，寒冷暴露时体温维持能力减弱。在机制上，SRC-1通过与磷酸化的STAT3相互作用，增强弓状核POMC神经元中POMC的转录。POMC神经元特异性缺失SRC-1导致瘦素诱导的去极化减弱、POMC表达下调以及高脂饮食诱导的肥胖。此外，在p/CIP和SRC-1双敲除小鼠中观察到的棕色脂肪组织发育停滞和适应性产热受损，为SRC-1在脂肪组织能量代谢中的重要作用提供了直接的功能证据。值得注意的是，与经典的核受体共激活模型相反，SRC-1与STAT3在弓状核POMC神经元中的相互作用代表了SRC-1作用的非核受体机制，其中SRC-1不是被类固醇激素结合的核受体招募，而是被细胞因子激活的STAT3招募。SRC-1在中枢神经系统中同时具备核受体依赖性和非依赖性转录作用的能力，凸显了该共激活因子超越其经典定位的功能多样性。作为多种核受体（PPARs, TR, ER, ERR）的共激活因子，SRC-1在代谢网络中占据中心位置。新生期研究表明，甲状腺激素可以区域特异性地调节SRC-1表达，表明其参与神经内分泌发育调节。总之，SRC-1通过整合中枢瘦素信号和外周组织代谢来协调能量平衡；其功能障碍会导致代谢综合征，但其在不同神经元群体和代谢组织中的具体机制有待阐明。

4.3 情绪调节与应激反应

SRC-1在杏仁核中央核和内侧核高表达，并作为糖皮质激素受体 (GR) 的共激活因子参与下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴调节。敲除小鼠显示杏仁核中央核的基础促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) mRNA减少，慢性应激后下丘脑CRH上调减弱。通过调节SRC-1剪接变异体的比例，可以显著改变糖皮质激素诱导的CRH表达，影响情境恐惧记忆的巩固，而对线索性恐惧影响极小，显示出脑区特异性。在机制上，糖皮质激素受体是介导HPA轴内SRC-1招募的主要核受体。皮质醇或皮质酮结合后，配体激活的GR–SRC-1复合物与下丘脑和前额叶皮质中CRH及其他应激反应基因启动子上的糖皮质激素反应元件结合，以区域特异性方式调节其转录活性。破坏这种GR–SRC-1相互作用可能是连接应激激素信号受损与SRC-1缺陷动物观察到的情绪脆弱性增加的关键机制节点。应激诱导的神经可塑性损伤是抑郁症的核心病理机制。经历慢性不可预知温和应激 (CUMS) 后，海马和前额叶皮质的SRC-1表达下调，并且SRC-1基因敲除小鼠对CUMS诱导的抑郁样行为表现出更高的易感性，表明SRC-1在应激适应中具有保护作用。这些发现表明，SRC-1通过剪接变异体转换实现对糖皮质激素信号的精细调节，为应激相关疾病提供了干预靶点，但应激下剪接转换的动态机制有待进一步探索。

4.4 生殖行为

SRC-1在性激素依赖性生殖行为中起关键作用。新生期下丘脑注射SRC-1反义寡核苷酸可阻断雌激素诱导的脑去雌性化，导致遗传雄性表现出雌性化特征，如视前区性二态核 (SDN-POA) 体积减小和成年雄性生殖行为受损，这表明SRC-1是介导性激素组织效应的必需分子。在成年雌性中，降低下丘脑腹内侧核的SRC-1和CBP水平会破坏ER介导的PR表达，损害脊柱前凸反射和主动性求偶行为（跳跃、猛冲、耳朵摆动），这表明共激活因子在不同神经内分泌通路中协同整合复杂的生殖行为模式。然而，尽管SRC-1全身敲除小鼠表现出部分激素抵抗，但雄性和雌性都保持生育能力，这可能归因于家族成员（如TIF2，也称为SRC-2/NCOA2）的代偿性上调。这种调节的核受体基础涉及孕激素受体和ERα协同作用：配体结合的PR和ERα将SRC-1招募到下丘脑腹内侧核和SDN-POA内神经内分泌靶基因的启动子上，直接将循环性腺激素水平与支配生殖行为的转录程序联系起来。脊柱前凸行为对SRC-1的依赖性体现了在离散神经回路中运作的经典核受体共激活模型。这些研究表明，SRC-1是性激素组织和激活效应的关键介质，但其代偿机制的分子基础和时间特异性功能需要深入研究。

4.5 其他脑功能

除了在情绪和生殖调节中的作用外，SRC-1在多个脑功能系统中具有表达和潜在功能。关于运动功能，SRC-1在小脑发育中的作用已得到充分证实。免疫组化研究显示，SRC-1在小脑浦肯野细胞中的表达超过其他SRC家族成员。成年SRC-1敲除小鼠在标准运动协调测试（包括转棒实验和平衡木）中表现出中度运动功能障碍。关于嗅觉系统发育，SRC-1转录本在胚胎期E14.5和E18.5的嗅觉上皮中表达最高，表明其可能参与嗅觉系统的形成和发育。

5 SRC-1与神经系统疾病

5.1 认知障碍与神经退行性疾病

SRC-1在海马依赖性学习、记忆和突触可塑性中起关键作用。如上文所述，SRC-1调节海马的突触可塑性和BDNF–TrkB信号通路；这一功能与阿尔茨海默病 (AD) 的病理生理学特别相关，考虑到该疾病早期阶段的突触缺陷已得到充分证实。机制研究表明，SRC-1通过雌激素受体-mTORC2通路调节肌动蛋白细胞骨架动力学和树突棘形态。芳香化酶抑制剂来曲唑减少脑内雌激素合成，导致SRC-1表达下降，并随后引起海马突触蛋白减少和认知障碍。值得注意的是，在APP/PS1小鼠模型中发现，SRC-1基因敲除对β-淀粉样蛋白 (Aβ) 沉积、胶质细胞活化或突触蛋白表达没有显著影响，表明SRC-1的认知保护作用可能独立于经典的Aβ病理，更与突触功能维持和