CYP2D6表型与氢可酮及羟考酮术后疼痛控制

《Frontiers in Pharmacology》：CYP2D6 phenotype and post-surgical pain control with hydrocodone and oxycodone

　　

背景：氢可酮（hydrocodone）和羟考酮（oxycodone）被广泛用于急性术后疼痛治疗，二者均通过细胞色素P450 2D6（CYP2D6）代谢为效力更强的激动剂。然而，CYP2D6代谢者表型（metabolizer status）对氢可酮和羟考酮镇痛反应的临床影响尚不确定。本研究作为“抑郁症与阿片类药物实用遗传学试验”（A Depression and Opioid Pragmatic Trial in Pharmacogenetics, ADOPT PGx）的二次分析，旨在评估服用氢可酮或羟考酮的患者中，CYP2D6表型与术后疼痛及阿片类药物消耗之间的关联。 方法：本分析纳入了ADOPT PGx急性疼痛试验（NCT05966129）的参与者。在术后服用氢可酮或羟考酮的患者中，研究人员按药物分别进行分析，比较了由基因型和伴随CYP2D6抑制剂使用情况预测的表型——即弱代谢者（Poor Metabolizers, PM）与正常代谢者（Normal Metabolizers, NM）、中间代谢者（Intermediate Metabolizers, IM）与正常代谢者（NM）之间的结局差异。同时，还在曲马多（tramadol）使用者中进行了阳性对照分析。结局指标为术后10天的累积阿片类药物用量（吗啡毫克当量，Morphine Milligram Equivalents, MME）和复合患者报告结局测量信息系统（Patient-Reported Outcomes Measurement Information System?, PROMIS?）疼痛强度评分。回归模型校正了人口统计学、手术类型、试验中心和非甾体抗炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs）等非阿片类镇痛药的使用情况；P值已针对多重比较进行校正。 结果：研究队列主要接受了骨科手术，氢可酮、羟考酮和曲马多队列中伴随使用非阿片类镇痛药的情况十分普遍，88%–100%的患者接受了至少一种非阿片类镇痛药或神经阻滞。在氢可酮使用者中，预测的CYP2D6表型与术后氢可酮消耗量（PM vs. NM：平均比率[Mean Ratio, MR] = 1.12, 95% CI 0.92–1.36, P = 0.262）或疼痛强度（PM vs. NM：比值比[Odds Ratio, OR] = 1.13, 95% CI 0.66–1.92, P = 0.668）均无关联。在羟考酮使用者中，CYP2D6表型与术后羟考酮消耗量（PM vs. NM：MR = 1.02, 95% CI 0.79–1.34, P = 0.880）或疼痛强度（PM vs. NM：OR = 0.84, 95% CI 0.47–1.51, P = 0.568）亦无关联。同样，在阳性对照曲马多队列中，CYP2D6表型与曲马多消耗量（PM vs. NM：MR = 1.02, 95% CI 0.79–1.32, P = 0.847）或疼痛强度（PM vs. NM：OR = 1.43, 95% CI 0.66–3.00, P = 0.668）也无显著关联。 结论：在接受氢可酮、羟考酮或阳性对照曲马多治疗的患者中，预测的CYP2D6代谢者状态与术后疼痛控制或阿片类药物使用无关，这表明多模式镇痛（multimodal analgesic）的使用可能削弱了药物基因组学效应。这些发现提示，如果存在CYP2D6表型与氢可酮或羟考酮镇痛反应的关联，在多模式术后疼痛管理中这种关联也会被衰减。

这篇发表在《Frontiers in Pharmacology》的论文针对细胞色素P450 2D6（CYP2D6）基因型指导下的术后镇痛个体化用药这一热点问题，通过大样本临床数据分析，探讨了CYP2D6代谢表型对氢可酮、羟考酮及曲马多术后镇痛效果的实际影响。

研究背景聚焦于氢可酮和羟考酮作为术后常用阿片类药物，其活性代谢物的生成高度依赖CYP2D6酶。既往药代动力学研究表明，CYP2D6弱代谢者（PM）或中间代谢者（IM）因酶活性降低，可能导致活性代谢物（如氢吗啡酮、羟吗啡酮）生成减少，进而影响镇痛效果。然而，目前的临床药理学实施联盟（CPIC）指南并未对羟考酮给出明确推荐，对氢可酮的建议也仅为可选。这主要是因为现有的临床疗效数据存在不一致性。为此，研究人员利用ADOPT PGx急性疼痛试验的数据，旨在验证在真实的术后环境中，CYP2D6表型是否会对这三种药物的镇痛结局产生显著影响。

在关键技术方法方面，研究人员采用了ADOPT PGx急性疼痛试验（NCT05966129）的二次分析数据。该研究为一项前瞻性、多中心、实用性、开放标签的随机临床试验。CYP2D6基因型通过涵盖常见功能相关等位基因（*2, *3, *4, *5, *6, *10, *17, *41）和拷贝数变异的检测panel获得，并根据CPIC标准计算活性评分（Activity Score, AS）以定义NM、IM和PM表型。为了更贴近临床实际，研究人员采用了基于表型（phenoconverted phenotype）的分析策略，即结合基因型和伴随使用的CYP2D6抑制剂（如氟西汀、帕罗西汀等）来调整代谢状态。统计分析采用广义线性模型和有序Logistic回归模型，主要结局指标设定为术后10天的吗啡毫克当量（MME）累积消耗量和PROMIS疼痛强度评分，并对人口统计学、手术类型及多模式镇痛使用情况进行了校正。

研究结果部分详细展示了三个主要队列的发现：

在“研究人群”特征分析中，氢可酮、羟考酮和曲马多队列均以接受骨科手术（尤其是膝关节置换术）的患者为主。值得注意的是，各队列中非阿片类辅助镇痛手段的使用率极高，88%至100%的患者接受了至少一种非阿片类镇痛药或神经阻滞，这为后续分析提供了重要的混杂因素背景。

“氢可酮队列”共纳入553名患者。分析结果显示，无论是基于表型转化还是基于基因型的分析，CYP2D6的PM或IM表型与NM表型相比，在术后氢可酮消耗量（PM vs. NM的MR=1.12, P=0.262）或疼痛强度（PM vs. NM的OR=1.13, P=0.668）上均未显示出统计学显著差异。即使采用不同的活性评分范围进行比较，结论依然一致。

“羟考酮队列”共纳入346名患者。与氢可酮队列类似，CYP2D6表型（基于基因型和药物相互作用预测）与术后阿片类药物消耗量（PM vs. NM的MR=1.02, P=0.880）或疼痛强度（PM vs. NM的OR=0.84, P=0.568）之间未发现显著关联。不同分析方法的结果也保持一致。

“曲马多队列”作为阳性对照，共纳入202名患者。尽管曲马多在药理学上被认为高度依赖CYP2D6激活，但在本研究的术后环境中，CYP2D6表型与曲马多消耗量并无显著关联。虽然在基因型预测的中间代谢者（IM）中观察到了较低的疼痛评分趋势（OR=0.36），但该结果在校正多重比较后并不显著。敏感性分析排除了同时使用其他阿片类药物的患者后，虽然观察到IM组消耗量较低，但同样未达到统计学显著性。

在讨论与结论部分，研究人员指出，本研究在广泛实施多模式镇痛（包括NSAIDs、加巴喷丁类药物、对乙酰氨基酚和神经阻滞）的骨科术后患者中，未能证实CYP2D6表型对氢可酮、羟考酮或曲马多镇痛反应的显著影响。这与部分既往术后研究结果一致，但与一些慢性疼痛或真实世界数据库（如All of Us）的研究结论存在差异。研究人员认为，这种差异的主要原因在于术后急性期广泛使用的多模式镇痛策略可能掩盖了CYP2D6介导的药物代谢差异。当疼痛管理不完全依赖于阿片类药物及其活性代谢产物时，CYP2D6基因型对临床结局的影响可能被稀释或“衰减”。此外，曲马多作为阳性对照未显示出预期关联，进一步支持了多模式镇痛在术后环境中的强效掩盖作用。

综上所述，该研究得出的结论是：在ADOPT PGx急性疼痛试验的二次分析中，CYP2D6代谢者表型与氢可酮、羟考酮或曲马多的术后镇痛反应无显著关联。这表明，如果在多模式术后疼痛管理背景下存在CYP2D6相关的镇痛反应差异，其效应在临床上是难以检测到的。这一发现对当前的临床药理学实践指南制定具有重要参考价值，提示在术后急性疼痛管理中，常规进行CYP2D6基因分型指导氢可酮或羟考酮用药的临床必要性可能有限。