中国岑溪人群中不与-α4.2缺失连锁的高Hb Q-Thailand发生率：基因型、表型及临床意义

《Frontiers in Genetics》：High prevalence of Hb Q-Thailand not in cis with the -α4.2 deletion: genotypes, phenotypes, and implications in the cenxi population of southern China

　　

目的：Hb Q-Thailand是东南亚常见的血红蛋白变异型，历史上常与-α4.2缺失相关联。然而，在中国南部岑溪人群中，该变异频繁出现且不与该缺失连锁。本研究旨在调查该人群中不与-α4.2缺失相关的Hb Q-Thailand的携带率、基因型分布及表型特征。方法：纳入2024年1月至2025年12月期间于本院接受毛细管电泳（CE）筛查的23,546名个体。采用Gap-PCR检测缺失型α-地中海贫血突变，PCR-反向点杂交（PCR-RDB）鉴定常见α-珠蛋白链突变及17种常见β-地中海贫血点突变，并行Sanger测序以表征α-珠蛋白变异体。结果：在23,546名筛查个体中共识别出37例阳性病例，岑溪人群阳性筛查率为0.16%（37/23,546）。22例经遗传学确诊，其中21例确诊为Hb Q-Thailand，剩余1例为罕见变异Hb Zhaoqing。值得注意的是，10份样本表现为Hb Q-Thailand不与-α4.2缺失连锁，占确诊病例的47.6%（10/21）。在不与-α4.2缺失连锁的Hb Q-Thailand组中，血液学表型大多在正常范围内。单纯杂合子的Hb Q-Thailand水平为16.6% ± 0.4%，与-α3.7缺失共遗传时升至22.4% ± 0.4%。相比之下，大多数与-α4.2缺失连锁的Hb Q-Thailand组个体表现出异常血液学参数，该组Hb Q-Thailand水平为28.2% ± 0.8%，与-α3.7缺失共遗传时升至42.0%。此外，该组1例共遗传β-地中海贫血特征，呈现符合β-地中海贫血特征的血液学和电泳表现。结论：岑溪人群中存在高比例的Hb Q-Thailand病例，其变异型不与-α4.2缺失连锁。血液学表型因是否与该缺失连锁而存在显著差异。

研究背景与立项依据

血红蛋白病是最常见的单基因遗传病，主要分为地中海贫血和结构型血红蛋白变异。在中国南方，α-地中海贫血的缺失型突变主要包括--^SEA、-α^4.2和-α^3.7，而结构型α-珠蛋白链变异则以Hb Constant Spring、Hb Westmead和Hb Quong Sze最为常见。Hb Q-Thailand是一种由α1-珠蛋白基因（HBA1）密码子74发生错义突变引起的α-珠蛋白链变异，既往研究表明该变异在东南亚及中国南方人群中几乎总是与-α^4.2缺失呈顺式连锁。当其与α⁰-地中海贫血共遗传时，可导致严重的Hb Q-H病。然而，在广西岑溪地区，研究人员发现存在大量Hb Q-Thailand不与-α^4.2缺失连锁的现象。鉴于此，为了明确该地区此类特殊遗传模式的流行率、基因型及表型特征，研究人员开展了此项回顾性研究，相关成果发表在《Frontiers in Genetics》。

关键技术方法概述

研究人员回顾性分析了2024年至2025年间在岑溪市妇幼保健院接受地中海贫血筛查的23,546名个体的数据。研究核心技术手段包括：利用毛细管电泳（CE）进行血红蛋白组分分离与定量筛查；采用Gap-PCR技术检测常见的缺失型α-地中海贫血；应用PCR-反向点杂交（PCR-RDB）技术鉴定非缺失型α-珠蛋白基因突变及17种β-地中海贫血点突变；针对疑似阳性样本，进一步通过Sanger测序对α-珠蛋白基因进行变异确认。

研究结果

岑溪地区Hb Q-Thailand的流行率

通过对23,546名个体的筛查，共识别出37例符合纳入标准的样本，CE阳性筛查率为0.16%。CE图谱显示在第9区出现异常峰，对应Hb F或Hb Q的迁移位置。在22例经遗传学确诊的样本中，21例携带Hb Q-Thailand，其中10例（47.6%）表现为不与-α^4.2缺失连锁，这一比例远超预期。

不与-α^4.2缺失连锁的Hb Q-Thailand的基因型与表型特征

在10例不与-α^4.2缺失连锁的病例中，8例为单纯杂合子，2例共遗传了-α^3.7缺失。该组绝大多数样本的血常规参数（Hb、MCV、MCH）均在正常参考范围内，表明常规血液学检查难以识别此类携带者。CE分析显示，单纯杂合子的Hb Q-Thailand水平为16.6% ± 0.4%，而与-α^3.7缺失共遗传时，该水平显著升高至22.4% ± 0.4%。此外，所有样本均检测到微量的Hb Q-Thailand-A₂（Hb QA₂）峰。

与-α^4.2缺失连锁的Hb Q-Thailand的基因型与表型特征

在11例与-α^4.2缺失连锁的病例中，除2例外，其余样本的MCV和MCH均显著降低，呈现出典型的α⁺-地中海贫血血液学特征。该组的Hb Q-Thailand水平（28.2% ± 0.8%）显著高于非连锁组。当与-α^3.7缺失共遗传时，Hb Q-Thailand水平高达42.0%。特别值得注意的是，该组中有1例样本同时共遗传了β-地中海贫血IVS-II-654 C>T突变，其表型表现为类似轻型β-地中海贫血的特征，即Hb A₂升高伴小细胞低色素改变。

α-珠蛋白链的Sanger测序

对22份样本进行测序验证，确认了21例Hb Q-Thailand（HBA1:c.223G>C）和1例罕见变异Hb Zhaoqing（HBA2:c.30C>A）。Hb Zhaoqing变异表现为Hb Zhaoqing水平23.7%，伴Hb A₂轻微降低。

讨论与结论总结

既往观点认为Hb Q-Thailand与-α^4.2缺失存在紧密的连锁不平衡，但本研究首次在岑溪人群中报道了近半数（47.6%）的Hb Q-Thailand病例并不遵循此规律。这一发现挑战了传统的认知，提示该地区的遗传背景具有独特性，可能与染色体16上α-珠蛋白基因簇的高同源性导致的重组或基因转换事件有关。

研究结论指出，岑溪人群中存在高比例的Hb Q-Thailand不与-α^4.2缺失连锁的现象。这种遗传模式上的差异直接导致了表型的显著不同：非连锁组通常表现为良性血液学表型，而连锁组则常伴随明显的血液学参数异常。这一发现具有重要的临床遗传学咨询意义：若一方配偶携带与-α^4.2连锁的Hb Q-Thailand，另一方携带α⁰-地中海贫血（如--^SEA），则有生育Hb Q-H病患儿的风险，需进行产前诊断；反之，若Hb Q-Thailand不与-α^4.2连锁，则与α⁰-地中海贫血共遗传时通常仅导致轻度α-地中海贫血表型，无需侵入性产前诊断。因此，准确区分Hb Q-Thailand是否与-α^4.2缺失连锁，对于风险评估和临床决策至关重要。