《Frontiers in Oncology》：Pembrolizumab for MSI-high/TMB-high bone and soft tissue sarcomas: a retrospective single-institution study
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引言：骨与软组织肉瘤是罕见且具有异质性的恶性肿瘤，晚期治疗选择有限。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）是一种抗PD-1（抗程序性死亡受体-1）免疫检查点抑制剂，已被批准用于高微卫星不稳定性（MSI-high）或高肿瘤突变负荷（TMB-high）肿瘤；然
引言：骨与软组织肉瘤是罕见且具有异质性的恶性肿瘤，晚期治疗选择有限。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）是一种抗PD-1（抗程序性死亡受体-1）免疫检查点抑制剂，已被批准用于高微卫星不稳定性（MSI-high）或高肿瘤突变负荷（TMB-high）肿瘤；然而，其在肉瘤中的疗效尚不明确。
方法：研究人员回顾性分析了40例接受过基因组谱检测的晚期/复发性肉瘤患者的病历。采用NCC Oncopanel?或FoundationOne?检测了微卫星不稳定性状态和肿瘤突变负荷。被鉴定为MSI-high和/或TMB-high的患者接受帕博利珠单抗（200 mg/体重，每3周一次）治疗。使用RECIST（实体瘤疗效评价标准）v1.1评估临床结局，并按CTCAE（不良事件通用术语标准）v5.0分级评估不良事件。
结果：40例患者中有3例（7.5%）为MSI-high和/或TMB-high：分别为未分化多形性骨肉瘤、平滑肌肉瘤和去分化软骨肉瘤各1例。所有患者均为转移性疾病并曾接受化疗。帕博利珠单抗给药5-25个周期，治疗5-18个月。2例患者达到部分缓解，1例疾病稳定，客观缓解率为67%，平均缓解持续时间为12.7个月。未观察到完全缓解或疾病进展。不良事件仅限于2级甲状腺功能障碍和皮肤毒性。未发生≥3级不良事件或因毒性导致的治疗中止。
结论：帕博利珠单抗在MSI-high/TMB-high肉瘤中显示出有前景的疗效和耐受性。这些发现支持在肉瘤患者中开展生物标志物驱动的免疫治疗。在难治性病例中应考虑进行全面的基因组谱检测。需要进一步的研究来验证这些结果并探索其他生物标志物。
研究背景与问题
骨与软组织肉瘤是起源于间叶组织的罕见、异质性恶性肿瘤，在成人所有癌症中占比不足1%。尽管手术技术和多模式治疗有所进展，晚期或复发性肉瘤患者的预后仍然很差。以阿霉素为基础的标准化疗方案疗效有限，迫切需要新的治疗策略。免疫检查点抑制剂，特别是靶向PD-1/PD-L1轴的药物，已彻底改变了多种实体瘤的治疗格局。帕博利珠单抗是一种抗PD-1单克隆抗体，已于2018年12月获得不区分组织类型的批准，用于治疗具有高微卫星不稳定性（MSI-high）或高肿瘤突变负荷（TMB-high）特征的不可切除或转移性实体瘤。这些生物标志物与新生抗原负荷增加和免疫原性增强相关，使肿瘤更容易受到免疫介导的杀伤。然而，帕博利珠单抗在肉瘤中的作用尚不清楚，因为肉瘤通常被认为是免疫“冷”肿瘤，突变负荷低，免疫浸润有限。但有证据表明，携带MSI-high或TMB-high特征的肉瘤亚群可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。值得注意的是，肿瘤突变负荷在肉瘤亚型间差异很大，例如未分化多形性肉瘤和骨肉瘤常表现出中等到高的肿瘤突变负荷，而平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤和软骨肉瘤通常表现为低肿瘤突变负荷。MSI-high状态在肉瘤中也较为罕见，仅占1-5%。尽管肿瘤突变负荷-高/微卫星不稳定性-高肿瘤可能对免疫检查点抑制剂有反应，但这些生物标志物缺乏敏感性，即使在肿瘤突变负荷-低的肉瘤中也有观察到反应的报道。因此，目前尚未建立肉瘤免疫检查点抑制剂反应性的金标准生物标志物。鉴于上述背景，本研究旨在通过单中心回顾性分析，评估帕博利珠单抗治疗在基因组谱检测中鉴定为MSI-high和/或TMB-high的晚期骨和软组织肉瘤患者中的临床结局。
研究目的与设计
本项回顾性研究旨在评估帕博利珠单抗在经基因组谱检测鉴定为MSI-high和/或TMB-high的晚期骨和软组织肉瘤患者中的疗效和安全性，为这一罕见患者群体的精准免疫治疗提供初步证据，论文发表在《Frontiers in Oncology》。
关键研究方法
研究人员开展了一项单中心回顾性研究，入组了2019年10月至2023年11月期间在本机构接受过全面基因组谱检测的40例晚期或复发性骨和软组织肉瘤患者。使用的关键技术方法包括：1. 利用NCC Oncopanel?（含MSI检测）和FoundationOne?进行基因组谱检测，以评估肿瘤的MSI状态和TMB（定义为≥10 mut/Mb）；2. 对符合MSI-high和/或TMB-high标准的患者，按固定剂量方案（200 mg/体重，每3周一次）给予帕博利珠单抗治疗；3. 使用RECIST v1.1标准（每8-12周）评估肿瘤反应，并按CTCAE v5.0标准评估不良事件。
研究结果与分析
3.1 基因组学发现
在检测的40例患者中，3例（7.5%）被鉴定为MSI-high和/或TMB-high。2例为MSI-high，3例为TMB-high（包括2例同时为MSI-high和TMB-high，1例仅为TMB-high）。这一流行率与既往报道的肉瘤中MSI-high（2.8-5%）和TMB-high（1.7-9.4%）的范围一致。
3.2 患者特征
接受帕博利珠单抗治疗的3例患者包括2男1女，年龄51-71岁。组织病理学诊断包括：骨来源的未分化多形性肉瘤、平滑肌肉瘤和去分化软骨肉瘤各1例。所有患者均为转移性疾病，并曾接受过包括阿霉素方案在内的化疗。
3.3 治疗结局
帕博利珠单抗给药5-25个周期。治疗持续时间5-18个月。疗效评估显示，2例患者达到部分缓解，1例疾病稳定，客观缓解率为67%。未观察到完全缓解或治疗期间疾病进展。
3.4 不良事件
治疗相关不良事件有限且可控。观察到1例2级甲状腺功能障碍和1例2级皮肤毒性。未发生≥3级不良事件或导致治疗中止的毒性。
3.5 生存分析
由于样本量极小，生存结局仅为描述性。分析时所有3例患者均存活，中位总生存期未达到。虽然非免疫检查点抑制剂队列的中位总生存期为11.2个月，但因其组织学和治疗背景的异质性，无法进行直接比较。
3.6 PD-L1表达
PD-L1免疫组化未在该队列中统一进行。3例患者的PD-L1状态未知，这限制了对PD-L1作为预测性生物标志物的解读。
3.7 病例亮点
一例54岁男性骨来源的未分化多形性肉瘤（左耻骨原发性，伴多发骨转移）患者，在阿霉素+顺铂及后续异环磷酰胺化疗后疾病进展。基因组谱检测显示为MSI-high，TMB为21 mut/Mb。帕博利珠单抗治疗12个月后实现显著肿瘤缩小，但在18个月时观察到肿瘤再生长。
讨论与结论
讨论部分总结了本研究的意义与局限性。虽然肉瘤中MSI-high/TMB-high患者罕见，但本研究观察到在该人群中使用帕博利珠单抗取得了67%的客观缓解率和平均12.7个月的缓解持续时间，疗效优于既往未经选择的肉瘤队列研究（如SARC028试验和KEYNOTE-158研究），提示生物标志物驱动（MSI-high/TMB-high）的筛选策略可能富集了对帕博利珠单抗更可能获益的患者。研究的安全性良好，与更广泛的免疫检查点抑制剂经验一致。然而，研究存在明显局限：样本量极小，严重限制了统计解释和普适性；回顾性设计、组织学亚型异质性和既往治疗的差异性可能引入混杂因素；多数病例缺乏PD-L1状态数据，也未能评估三级淋巴结构。此外，TMB和MSI在肉瘤亚型间存在显著异质性，其罕见性也限制了广泛应用前景。尽管如此，本研究的结果为支持在肉瘤中开展生物标志物驱动的免疫治疗增添了证据。对于标准治疗已用尽的晚期患者，应考虑进行全面的基因组谱检测。随着测序技术的普及，识别如MSI和TMB等可操作的生物标志物可能有助于实现治疗个性化并改善结局。
结论：帕博利珠单抗在MSI-high/TMB-high骨与软组织肉瘤中展现出有前景的疗效和耐受性。需要前瞻性多中心研究来验证这些发现，并探索诸如三级淋巴结构和PD-L1表达等其他生物标志物。
