《Frontiers in Immunology》：Recurrent aseptic meningitis in adults: a potential indicator of undetermined autoinflammatory disease
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背景： 自身炎症性疾病（Autoinflammatory diseases, AIDs）的特征在于由原发性免疫系统失调引起的反复炎症发作。AIDs中的中枢神经系统表现，包括无菌性脑膜炎（Aseptic meningitis, AM），较为罕见。本研究确定了六例
背景： 自身炎症性疾病（Autoinflammatory diseases, AIDs）的特征在于由原发性免疫系统失调引起的反复炎症发作。AIDs中的中枢神经系统表现，包括无菌性脑膜炎（Aseptic meningitis, AM），较为罕见。本研究确定了六例以复发性无菌性脑膜炎（Recurrent aseptic meningitis, RAM）为特征的未定型糖尿病（Undetermined AIDs）患者。
方法： 纳入转诊至国家自身炎症性疾病参考中心（Centre National de Référence des Maladies Auto-Inflammatoires）的诊断为不明原因的AM患者。AIDs伴RAM的定义为两次或以上AM发作（脑脊液白细胞>10），以中性粒细胞为主（>50%），并伴有自身炎症因素（即发热、C反应蛋白[CRP]升高），且无其他替代诊断。
结果： 共纳入六例患者（四名男性，两名女性），所有患者均表现为发热和CRP水平升高（≥30 mg/L），五例患者有临床脑膜炎综合征。患者发病时的中位年龄为41岁（范围28–49）。AM发作频率为每年1–24次，发作持续时间≤8天。相关临床症状包括皮肤表现（皮疹[n = 3]，雷诺综合征[n = 1]）、关节肌痛（n = 2）以及中枢神经或眼科表现（n = 2）。所有患者均接受了针对AIDs的基因分析，其中三名患者在四个自身炎症基因中发现了意义未明的变异（Variants of undetermined significance）。所有患者均受益于AIDs的经典治疗方案，包括皮质类固醇、秋水仙碱和抗白细胞介素（IL）-1受体或抗IL-6抗体。
结论： RAM被确定为未定型AIDs的潜在指征。医生应警惕这种情况并提供适当的分析和治疗。
这篇发表于《Frontiers in Immunology》的研究论文聚焦于一种临床上极具挑战性的病症——成人复发性无菌性脑膜炎（RAM），探讨了其作为未定型自身炎症性疾病（UAIDs）潜在指征的可能性。自身炎症性疾病是由先天免疫系统缺陷或失调引起的临床疾病，通常表现为反复或持续的炎症，且适应性免疫系统无原发性致病作用。尽管已知AIDs可累及中枢神经系统，但直接表现为无菌性脑膜炎的情况极为罕见。在临床实践中，大量表现为RAM的患者往往难以归类于目前已明确的单基因或多基因AIDs，这类患者被归类为未定型自身炎症性疾病。由于缺乏对这类疾病的认识，患者常面临诊断延误和治疗不当的风险。为此，研究人员开展了一项回顾性病例系列研究，旨在描述RAM作为UAIDs核心临床表现的特征，并评估其对治疗的反应，从而为临床诊断提供新的视角。
为实现上述目标，研究人员采用了几项关键技术方法。首先，研究设定了严格的纳入与排除标准，筛选了2017年至2025年间转诊至法国国家自身炎症性疾病及炎性淀粉样变性参考中心（CeRéMAIA）的RAM患者。其次，研究人员定义了RAM的诊断标准：至少两次AM发作，脑脊液（CSF）中以中性粒细胞为主（>50%），发作间期症状正常化，并伴有发热和CRP升高等自身炎症特征。第三，通过详尽的鉴别诊断流程排除了感染性、系统性、药物诱导性及肿瘤性等疾病。最后，对所有患者进行了针对AIDs的基因检测（包括桑格测序、二代测序[NGS]及全外显子测序[WES]）并记录了其治疗反应。
研究结果显示，在最初评估的11例患者中，最终纳入了6例符合条件的患者。在社会人口学特征和病史方面，患者发病年龄中位数为41岁，男女比例为4:2。AM发作频率极高（1-24次/年），病程通常较短（≤8天）。除脑膜炎症状外，部分患者还伴有皮疹、雷诺综合征、关节肌痛及中枢神经系统受累表现。基线实验室结果表明，发作期患者CRP水平显著升高（平均68.8 mg/L），CSF检查显示白细胞计数升高（平均1378个/mm3），且以中性粒细胞为主（平均85.5%）。遗传分析发现，虽然未发现明确的致病性突变，但在三名患者的四个自身炎症基因中检测到了意义未明的变异（VUS）。治疗和结局方面，所有患者均接受了秋水仙碱治疗，部分患者联合使用了皮质类固醇。值得注意的是，针对细胞因子的靶向治疗中，三名接受抗IL-6抗体（托珠单抗）治疗的患者均获得了良好的疗效，而抗IL-1受体抗体仅在一名患者中有效。
在讨论部分，研究人员指出，尽管样本量较小，但这项研究首次提出了将RAM纳入UAIDs可能临床表现的观点。研究强调了此类患者的异质性：发病年龄较晚，伴随多种非特异性的自身炎症症状，且对传统AIDs治疗药物反应不一。特别值得关注的是，尽管基因检测未发现确诊性突变，但IL-6通路抑制剂显示出显著的疗效，这提示了IL-6在RAM相关的UAIDs病理生理学中可能扮演关键角色。此外，研究也承认了其回顾性设计的局限性，这可能导致部分轻度症状数据的缺失，且未进行全外显子测序也限制了对单基因疾病的完全排除。
综上所述，研究人员得出结论：RAM应被视为UAIDs的一种潜在指征。确立这一关联依赖于医生的临床警觉性，一旦发现RAM，应鼓励医生进行AID导向的评估和针对性治疗。未能及时识别AIDs可能导致危及生命的后果，因此，未来需要进一步的前瞻性研究来证实这一假设并优化治疗方案。
