综述：关于CDK4/6抑制剂治疗期间肝脏相关不良事件最佳管理的专家共识

《Clinical and Translational Oncology》：Expert consensus on optimal management of liver-related adverse events during CDK4/6 inhibitor therapy

　　摘要
激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2?）乳腺癌（BC）是最常见的乳腺癌亚型，约占所有病例的70%。周期依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）与内分泌治疗（ET）的联合应用显著改善了临床疗效，并改变了HR+/HER2?乳腺癌在转移性和早期阶段的治疗格局。
与CDK4/6i相关的肝毒性日益被认定为具有临床意义的不良事件。大多数病例无症状，发生在治疗早期，并可通过调整剂量或根据产品特征摘要（SmPC）中的管理措施得到解决。然而，实际临床实践中在监测和管理方面仍存在差异。关键问题，如皮质类固醇的使用、治疗延续以及在肝毒性恢复后重新引入CDK4/6i（相同化合物或三种全球批准药物中的另一种）的问题，尽管需要常规临床决策，但目前证据仍未能充分解决。为填补这些空白，一个由西班牙肝病学家和医学肿瘤学家组成的多学科小组制定了关于接受CDK4/6i治疗的HR+/HER2?乳腺癌患者肝毒性的专家共识建议。该共识为CDK4/6i治疗期间肝脏相关不良事件的分类、监测和管理提供了实用指导，并促进了肿瘤学和肝病学团队之间的主动协作，以支持治疗的连续性和优化患者预后。

引言
乳腺癌（BC）仍然是全球女性中最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因，2022年报告了约230万新病例和66.6万例死亡[1]。最主要的亚型是激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2?），占所有BC病例的近70%[2]。内分泌治疗（ET）是这类患者系统治疗的基石。近年来，将周期依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）加入ET显著改变了治疗格局，成为转移性和高风险早期疾病的标准治疗组成部分[3,4,5]。
在三种获批的CDK4/6抑制剂中，瑞波西利布、帕博西利布和阿贝西利布与ET的联合使用已被确立为HR+/HER2?晚期乳腺癌（ABC）的一线和二线标准治疗方案，显示出比单独使用ET更好的生存效果[6,7]。这些在转移性乳腺癌领域的进展促使人们开始评估CDK4/6i在早期乳腺癌（EBC）中的应用。虽然NATALEE和MONARCHE试验报告了无侵袭性疾病生存期（iDFS）的显著改善，MONARCHE试验还显示了总生存期（OS）的优势，但不同药物的结果并不一致。具体而言，帕博西利布在PALLAS和PENELOPE-B试验中加入标准ET时未能显示出显著的iDFS改善[8,9]。
尽管CDK4/6i有效，但由于不良事件（AEs）导致的治疗早期终止仍然是一个问题，这凸显了需要采取积极措施来保持疗效、治疗依从性和生活质量。一项针对ABC的临床试验和真实世界数据的系统回顾显示，瑞波西利布的AEs导致的治疗终止率为5.7%，帕博西利布为9.7%，阿贝西利布为19.6%，其中3/4级毒性分别发生在73.6%、58.4%和79%的病例中[10]。中性粒细胞减少是帕博西利布和瑞波西利布最常见的AE，而阿贝西利布则更常与胃肠道毒性相关，尤其是腹泻[11]。瑞波西利布和阿贝西利布还更常导致肝酶升高，如丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）[12,13]。在瑞波西利布试验中，这些AE被归类为特别关注的不良事件（AESI），从而需要更密切的监测和报告[3,4,5,12,13,14,15]。
虽然肝脏相关的AE通常是一过性和可管理的，但偶尔可能需要调整剂量、中断或终止治疗。因此，临床指南强调定期监测肝功能参数，以确保及时处理并维持治疗的连续性[16]。然而，CDK4/6i引起的肝脏AE在临床实践中的监测和管理缺乏标准方案。由于常用CTCAE标准的局限性，解读CDK4/6i治疗期间肝酶升高的原因具有挑战性[17,18]。CTCAE分级主要关注ALT/AST水平，而忽略了其他肝功能指标。相比之下，EASL DILI指南通过包括胆红素和凝血检测（如INR或凝血酶原时间）来更全面地评估肝功能[19]。这种差异可能导致无症状患者中孤立性肝酶升高的严重性被高估，或者当肝功能指标受损时低估了临床显著的损伤[19]。其他以肝病为中心的工具，如DILI Network评分，可以更准确评估肝损伤，并可能在肿瘤学环境中补充CTCAE[20,21]。
为了解决这些问题，西班牙制定了一个多学科共识，以优化接受CDK4/6i治疗的患者的肝酶异常分类、监测和管理[20,22]。该倡议促进了肿瘤学家和肝病学家之间的合作，以更好地管理接受CDK4/6i治疗的HR+/HER2?乳腺癌患者的肝脏相关AE。这些建议旨在通过协调护理提高治疗安全性和患者预后。

方法
文献搜索使用了PubMed和其他生物医学数据库，使用了与该主题相关的医学主题词（MeSH）。搜索包括[MeSH]术语以及以下术语：“乳腺癌肿瘤”、“周期依赖性激酶4”、“周期依赖性激酶6”、“蛋白激酶抑制剂”、“丙氨酸转氨酶/标准”、“化学和药物引起的肝损伤/诊断”、“药物性肝损伤”、“肝功能测试”、“转氨酶”、“高转氨酶血症”、“辅助化疗”和“雌激素受体阳性乳腺癌”。
关于CDK4/6i治疗期间肝酶升高的管理共识包括了肝病学家对原因和检测的探讨，肿瘤学家对临床管理的讨论，以及一个联合会议以整合各方见解。最终形成了识别、监测和治疗接受CDK4/6i患者的指南。

与CDK4/6i相关的药物性肝损伤（DILI）：诊断和风险因素
药物性肝损伤（DILI）被定义为对药物或其他外源物的不良反应，可能在有毒剂量下可预测地发生，或在常用药物下不可预测地发生，导致涉及肝细胞和其他肝细胞的肝损伤[23]。诊断DILI具有挑战性，因为需要排除其他肝损伤的原因。关键因素包括时间、停药后的改善情况、再次暴露后的复发情况、药物的已知肝毒性以及临床表现。目前没有特定的DILI生物标志物；活检、影像学和血清学标志物主要有助于排除其他诊断[19]。
确定DILI的真实发病率仍很困难。与肝损伤相关的药物范围不断扩大[22]，不仅包括常用药物，还包括某些肿瘤学和神经学药物[19]。
最具挑战性的DILI类型是特异型，因其不可预测性。它通常与剂量无关，仅影响少数暴露者，且发病时间延迟且具有多样性[19]。这种类型表现出多种表型，增加了识别和鉴别诊断的复杂性[19]。
CDK4/6i具有独特的化学和药代动力学特征，主要通过CYP3A4介导的代谢和胆汁排泄途径清除[24]。然而，CDK4/6i引起的肝损伤的确切机制尚未完全明确，其自然史和最佳管理方法仍不明确[18]。二期随机AMALEE试验比较了400毫克和600毫克的瑞波西利布剂量[18]，发现两种剂量的患者肝功能异常率相似，表明肝毒性可能与剂量无关。药物基因组学分析指出，EP300、SIRT1、STAT3和HSP90AA1等细胞内途径参与了CDK4/6I引起的肝损伤，表明其机制复杂，超出了简单的毒理学或药代动力学[25]。此外，临床观察表明可能存在炎症成分，但没有明确的免疫介导机制，以及肝损伤与胆汁系统改变及其他因素（如肝转运蛋白）之间的潜在关联[25]。
总之，专家共识认为CDK4/6i治疗引起的DILI遵循一种特异且大部分可逆的模式，没有明确的剂量依赖性证据（图1）[18]。大多数病例缺乏自身免疫性肝炎标志物（自身抗体、IgG升高），而对皮质类固醇的阳性反应表明其机制主要是炎症性的而非免疫介导的[26]。虽然瑞波西利布和阿贝西利布会抑制肝转运蛋白如BSEP，但这并不能完全解释临床观察到的肝变化。肝损伤的复杂性强调了个性化监测和管理的必要性[20,24,27,28]。

图1：CDK4/6I DILI的关键特征

风险因素
年龄、种族、BMI、脂肪肝、饮酒、绝经状态、既往治疗和同时使用的药物等因素可能影响DILI的风险。虽然没有单一因素明确增加接受CDK4/6i患者的风险，但证据表明这些变量可能存在相互作用，应在临床监测中予以考虑[29,30]。年龄较大并未一致增加肝毒性风险。Harbeck等人对6836名接受瑞波西利布治疗的患者进行的汇总分析未发现与年龄相关的肝毒性增加。然而，由于该研究是描述性的，未进行正式的统计分析[31]。有证据表明，亚洲患者使用阿贝西利布时DILI的风险较高。在日本亚群中，MONARCH 2和3试验报告的ALT和AST升高比例分别为30-35%和50%[32]。
预先计划的MONALEESA 7试验分析未发现亚洲女性与非亚洲女性的肝毒性风险增加。但由于该研究仅针对韩国和亚洲患者，可能解释了不同研究中DILI风险的差异[33]。
多项研究表明，高BMI（>30）和腹部周长增加与肝脂肪变性密切相关，从而增加了DILI的风险[34,35]。此外，血脂异常参数（如低HDL胆固醇和高甘油三酯）也增加了这种易感性[34,36]。真实世界数据提供了BMI和肝脂肪变性对DILI易感性的额外见解。在一项西班牙回顾性研究中，Mascaró等人观察到59%的CDK4/6I相关DILI患者（26例）的BMI>25[37]。一项西班牙研究发现，31%的DILI患者在基线时有脂肪肝[32,38]。另一项针对52名接受阿贝西利布治疗的日本患者的回顾性研究表明，29%（n=15）患者出现新的肝酶升高，主要为G1或G2级，肝脏脂肪变性是这些升高的独立风险因素（p=0.047）[32,38]。关键的瑞波西利布试验的汇总分析未能解决这一问题，因为未前瞻性收集肝脂肪变性的信息[31]。这些知识空白凸显了进一步研究BMI、肝脂肪变性和其他代谢因素与DILI易感性之间相互作用的需求。
DILI的预测因素包括肝脏的代谢压力。虽然数据有限，但激素变化和多重用药会增加DILI的风险。肝脂肪变性指数（考虑ALT/AST比率、BMI、性别和糖尿病）可靠地预测了代谢功能障碍相关性脂肪肝病，突显了代谢与肝脏健康之间的联系[39,40]。尽管专家们提出酒精摄入和糖尿病（DM）可能是潜在的风险因素，但它们与肝毒性反应（DILI）之间的关联尚未明确确立。[34, 35] 总的来说，这些观察结果强调了需要对接受CDK4/6抑制剂治疗的患者中的额外肝毒性风险因素采取细致和个性化的监测和缓解措施。关于基线ALT/AST升高的问题，无论其原因如何，一项关于瑞波西lib的汇总分析报告称，在基线肝功能障碍较轻的患者中，治疗期间AST或ALT升高的比例较高[31]。因此，不能排除基线异常可能是瑞波西lib相关DILI的潜在预测因素。更年期状态对CDK4/6抑制剂相关肝损伤风险的影响仍然不确定，目前这是一个争议的话题。在Cano-Vega等人的病例对照研究中，绝经前状态与CT检测到的脂肪肝相结合时，使用任何一种获批的CDK4/6抑制剂导致G≥2级转氨酶升高的风险比为8.6（95%置信区间2.1–43.6，p<0.004）[38]。作者推测，卵巢功能抑制引起的快速代谢变化可能与CDK4/6抑制剂协同作用，导致已有脂肪肝的患者出现DILI。然而，关键试验的汇总分析并不支持这一假设，因为绝经后患者或未接受戈舍瑞林治疗的患者在治疗期间AST/ALT升高的比例更高[38]。此外，在MONALEESA-7试验中，该试验仅招募了接受戈舍瑞林治疗的绝经前患者，肝损伤的发病率低于MONALEESA-2试验（ALT/AST升高≥G3的比例分别为5%和4%[41]）。这些相互矛盾的结果突显了需要进行更大规模的研究，以确定更年期状态是否影响CDK4/6抑制剂治疗期间的肝脏安全。未来的研究应报告最近进行的双侧卵巢切除术情况，因为这可以消除对GnRH类似物的需求，而不仅仅依赖于更年期状态的分类定义。

Harbeck等人的汇总分析和一项西班牙的病例对照系列研究没有发现芳香化酶抑制剂（AIs）与氟维斯塔汀在DILI风险方面的差异。相比之下，日本的研究显示，与氟维斯塔汀相比，使用AI是阿贝马西lib相关肝毒性的最强预测因子（p=0.005）[32]。先前的研究表明，AI与替加氟-尿嘧啶联用可能会增加肝毒性风险，这可能是由于雌激素剥夺引起的炎症与阿贝马西lib的免疫效应共同作用的结果。关于monarchE和NATALEE等大型试验中使用的AI类型更多的信息将有助于阐明内分泌疗法中的肝毒性风险。在CDK4/6抑制剂治疗期间，肝酶异常的发展似乎不受肝脏转移或先前化疗的影响。在Meunier等人的病例系列研究中，只有22名经历CDK4/6相关肝炎的患者中有5名存在肝脏转移，这表明肝肿瘤负担不是毒性的关键驱动因素[18]。这一观察结果与其他真实世界研究的结果一致[26, 38]。同样，Harbeck等人的汇总分析也没有将肝脏转移确定为潜在的风险因素。此外，AMELEE试验报告称，在400毫克和600毫克瑞波西lib剂量下，无论肝脏转移状态或基线肝功能如何，肝改变的发生率相似[42]。此外，在大多数报道的病例中，影像学检查明确排除了肿瘤进展作为肝酶升高的原因[43, 44]。综合这些发现，可以勾勒出CDK4/6抑制剂治疗期间肝酶升高的潜在风险特征。重要的是，虽然肝脂肪变性、更年期状态或内分泌治疗方式等因素可能影响个体的易感性，但这些因素的识别不应阻止治疗，而应促使更密切地监测和积极管理可改变的并发症，以确保患者安全[29, 30]。

DILI的严重程度可以从轻微、无症状的情况到罕见、致命的结局不等，因此客观分类较为困难。对于接受CDK4/6抑制剂治疗的患者来说，一个标准化的系统对于管理DILI非常重要。肿瘤不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0在肿瘤学中广泛使用，根据临床、影像学或实验室检查结果，将药物引起的不良事件分为从轻微（G1）到致命（G5）的等级[17]。如前所述，仅凭转氨酶水平不足以确定肝损伤的严重程度，因此在这种情况下应始终评估胆红素和凝血参数[19]。DILI是指由药物、草药产品或其他外源性物质引起的肝损伤，它涵盖了从轻微且短暂的肝酶升高到急性肝衰竭的广泛范围[23]。特异性的DILI最好描述为一种基于药物药理作用的意外肝不良反应，与药物过量的剂量依赖性肝毒性不同。与CTCAE单独评估肝相关参数不同，DILI的标准和严重程度是由一个国际DILI专家工作组建立的，用于定义肝损伤模式的标准化阈值以及其严重程度和慢性化程度。这些标准考虑了丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）和胆红素的升高程度，以及国际标准化比率（INR）和临床症状的存在与否。DILI的定义和分类在表1中总结[21]。表1 DILI严重程度指数：改编自Aithal等人。

此外，Hy’s法则标准识别了一种高风险的肝损伤模式，其特征是ALT或AST≥3×ULN，总胆红素＞2×ULN，且ALP≤2×ULN，同时排除了其他病因。在药物临床开发过程中发生两个或更多此类情况被认为预示着严重的肝损伤风险[45]。总之，尽管CTCAE v5.0仍然是一个有价值的工具，但整合额外的生化参数（如总胆红素）可以在DILI特定框架内提供更全面和相关的肝功能和肝损伤严重程度的评估。最后值得注意的是，CDK4/6抑制剂相关DILI的酶学模式主要是肝细胞损伤，表现为AST和ALT的升高；然而，它也可能表现为胆汁淤积模式（ALP或GGT升高）或混合模式[26]。DILI的模式表明了肝损伤的类型和预后，而不是具体涉及的药物。肝细胞损伤导致急性肝衰竭的风险更高，胆汁淤积损伤通常病程较长且较轻，而混合损伤介于这两种结果之间。这些DILI模式对CDK4/6抑制剂的预后意义尚不清楚[19, 46]。

在主要研究CDK4/6抑制剂的试验中，报告的肝酶升高是常见的实验室异常[3, 5, 47, 48, 49, 50]。在MONALEESA、MONARCH和PALOMA项目中，瑞波西lib的G3/4级ALT升高发生率在5%到9%之间[5, 51]，阿贝马西lib约为4–7%[4]，而帕博西lib的低得多[3]。最近发表的NATALEE和monarchE辅助治疗研究也报告了类似的血清转氨酶升高[12, 13]。Harbeck等人对MONALEESA-2、-3、-7、CompLEEment-1和NATALEE研究的汇总分析进一步支持了这些发现，所有试验中任何级别的转氨酶升高总发生率为18.4%，G3/4级升高发生率<9%[31, 52]。然而，在最近发表的RIBOLARIS试验的六个月新辅助治疗队列中，任何级别的转氨酶升高和G3/4级转氨酶升高分别发生在22%和12%的患者中，这略高于之前的报告[53]。除最后一个试验外，其余试验中G≥3级转氨酶升高的中位时间从2.6个月到4.9个月不等，表明存在一个早期且时间依赖的易感窗口[53]。重要的是，MONALEESA、NATALEE和CompLEEment-1试验中G≥3级事件的中位持续时间从0.7个月到1.6个月不等（MONALEESA-3为0.5个月，CompLEEment-1为2.0个月），这些异常通常在暂时中断剂量和/或减少剂量后得到解决。此外，基于瑞波西lib一线晚期治疗的数据，基线AST轻度升高并不增加肝损伤风险[30]。大多数受影响的患者，特别是那些G1级肝毒性的患者，继续服用瑞波西lib超过两年，表明在适当监测下长期治疗是可行的[54]。对于帕博西lib，关键试验一致确认了严重的肝酶升高发生率较低。在PALOMA-2中，只报告了一例G4级ALT升高，没有G3/4级AST升高[3]。在PALOMA-3中，G3/4级ALT和AST升高分别发生在2.3%和3.2%的患者中[50]。在MONARCH 2中，G3/4级ALT和AST升高分别发生在4.1%和2.3%的患者中[49]，而在MONARCH 3中，这些发生率分别为7.0%和3.8%[48]。在辅助治疗设置中，monarchE试验报告G3/4级ALT升高发生在2.3%的患者中，AST升高发生在1.6%的患者中[12]。如前所述，单独评估血清肝酶可能会高估DILI的严重程度，而通过测量胆红素水平可以更准确地进行评估[21]。因此，评估关键CDK4/6抑制剂试验中报告的胆红素升高发生率对于更准确地描述肝毒性至关重要。

在MONALEESA试验中，0.52%的患者符合Hy’s法则标准。Harbeck等人的汇总分析发现，在6869名患者中只有21名（0.3%）符合标准[51]。在PALOMA-3试验中，两名患者因帕博西lib出现了肝衰竭[50]，而在MONARCH 2或MONARCH 3研究中没有报告Hy’s法则病例[48, 49]。这些发现表明，在关键CDK4/6抑制剂研究中胆红素升高较为罕见。因此，只有少数肝相关不良事件符合中度或重度DILI的标准。因此，尽管根据CTCAE标准将肝酶升高分类为G3或G4级，但应用DILI标准可能会产生更细致和具有临床意义的对肝不良事件的解读[29, 30]。

基于整体生存分析[50]，CDK4/6抑制剂引起的肝酶升高：药物警戒和真实世界数据。尽管CDK4/6抑制剂很少导致DILI，但其潜在的严重性和对治疗的影响仍然重要。FAERS数据显示，瑞波西lib和阿贝马西lib的肝相关副作用比帕博西lib更多，但这可能是由于报告偏差和有限的临床细节，尤其是关于胆红素或INR等实验室结果的资料[25]。来自真实世界证据（RWE）的研究结果与这些安全信号一致，并提供了关于帕博西lib或阿贝马西lib相关肝毒性的额外见解，这在关键试验中不如瑞波西lib那样得到充分研究。与先前的III期研究一致，多个回顾性队列报告称，瑞波西lib和阿贝马西lib引起的肝酶升高G≥2的情况比帕博西lib更常见（表3）。大多数转氨酶升高事件发生在治疗早期，并且可以自发地或通过剂量调整逆转。在某些情况下，使用了皮质类固醇，一些患者成功地更换了另一种CDK4/6抑制剂。虽然严重的情况（G3–4级）很少见，但它们导致了治疗中断[18, 26, 38, 58]。表3总结了与ET联合使用CDK4/6抑制剂的主要RWE系列中关于肝酶改变的研究。

在Vall d’Hebron医院（巴塞罗那，西班牙）进行的一项回顾性研究中，评估了472名接受一线CDK4/6抑制剂治疗的患者的肝酶升高情况。26名患者（5.5%）观察到G≥2级的转氨酶升高[38]。另一项西班牙多中心回顾性研究在1716名接受CDK4/6抑制剂治疗的患者中，有4.9%的患者出现了CTCAE G≥2级的DILI[图2]。大多数病例为G3或G4级（68%），并且发生在治疗的前三个月内。图2说明了这一点。

瑞波西lib、帕博西lib和阿贝马西lib引起的DILI（CTCAE≥G2）在多中心回顾性西班牙试验中[26]。CDK4/6抑制剂相关的DILI通常表现为肝细胞损伤模式（在瑞波西lib和帕博西lib治疗的患者中最常见），但也可能出现胆汁淤积模式（在阿贝马西lib治疗的患者中）或混合模式[26]。DILI的模式提供了关于肝损伤类型和预后的信息。当肝细胞损伤与胆红素升高相关时，急性肝衰竭的风险更高，而胆汁淤积损伤通常病程较长，严重程度较低。这些DILI模式对CDK4/6抑制剂的预后意义尚不清楚[19, 46]。

在研究CDK4/6抑制剂的主要临床试验中，肝酶升高是一个常见的实验室异常[3, 5, 47, 48, 49, 50]。在MONALEESA、MONARCH和PALOMA项目中，瑞波西lib的G3/4级ALT升高发生率在5%到9%之间[5, 51]，阿贝马西lib约为4–7%[4]，帕博西lib明显较低[3]。最近发表的NATALEE和monarchE辅助治疗研究也报告了类似的血清转氨酶升高[12, 13]。Harbeck等人对MONALEESA-2、-3、-7、CompLEEment-1和NATALEE研究的汇总分析进一步支持了这些发现，所有试验中任何级别的转氨酶升高总发生率为18.4%，G3/4级升高发生率<9%[31, 52]。然而，在最近提交的RIBOLARIS试验的六个月新辅助治疗队列中，任何级别的转氨酶升高和G3/4级转氨酶升高分别发生在22%和12%的患者中，这略高于之前的报告[53]。除最后一个试验外，其余试验中G≥3级转氨酶升高的中位时间从2.6个月到4.9个月不等，表明存在一个早期且时间依赖的易感窗口[53]。重要的是，MONALEESA、NATALEE和CompLEEment-1试验中G≥3级事件的中位持续时间从0.7个月到1.6个月不等（MONALEESA-3为0.5个月，CompLEEment-1为2.0个月），这些异常通常在暂时停药和/或减少剂量后得到解决。此外，根据瑞波西lib一线晚期治疗的数据，基线AST轻度升高并不增加肝损伤风险[30]。大多数受影响的患者，特别是那些G1级肝毒性的患者，继续服用瑞波西lib超过两年，表明在适当的监测下长期治疗是可行的[54]。

对于帕博西lib，关键试验一致确认了严重肝酶升高的发生率较低。在PALOMA-2中，只报告了一例G4级ALT升高，没有G3/4级AST升高[3]。在PALOMA-3中，G3/4级ALT和AST升高分别发生在2.3%和3.2%的患者中[50]。在MONARCH 2中，G3/4级ALT和AST升高分别发生在4.1%和2.3%的患者中[49]，而在MONARCH 3中，这些发生率分别为7.0%和3.8%[48]。在辅助治疗设置中，monarchE试验报告G3/4级ALT升高发生在2.3%的患者中，AST升高发生在1.6%的患者中[12]。如前所述，单独评估血清肝酶可能会高估DILI的严重程度，而通过测量胆红素水平可以更准确地确定[21]。因此，评估关键CDK4/6抑制剂试验中报告的胆红素升高发生率对于更准确地描述肝毒性至关重要。

在MONALEESA试验中，0.52%的患者符合Hy’s法则标准。Harbeck等人的汇总分析发现，在6869名患者中只有21名（0.3%）符合标准[51]。在PALOMA-3试验中，两名患者因帕博西lib出现了肝衰竭[50]，而在MONARCH 2或MONARCH 3研究中没有报告Hy’s法则病例[48, 49]。这些发现表明，在关键CDK4/6抑制剂研究中胆红素升高较为罕见。因此，只有少数肝相关不良事件符合中度或重度DILI的标准。因此，尽管根据CTCAE标准将肝酶升高分类为G3或G4级，但应用DILI标准可能会对肝不良事件进行更细致和具有临床意义的解读[29, 30]。然而，需要强调的是，在CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）使用背景下，这些不同类型的药物性肝损伤（DILI）模式的预后影响尚未得到研究。关于CDK4/6i引起的DILI的预后发展，已有两项回顾性研究进行分析，分别涉及26名患者（转氨酶升高≥G2级，使用任何CDK4/6抑制剂）和24名患者（转氨酶升高≥G3级，使用利妥昔单抗[ribociclib]）[38, 59]。重要的是，尽管这两项研究受到样本量小和回顾性方法的限制，但它们都一致表明，与无肝脏毒性的对照组相比，发生DILI的患者无进展生存期（PFS）显著缩短。

**CDK4/6i治疗期间的肝功能评估、监测和管理**
- **基线评估**：在开始CDK4/6i治疗前，建议进行基线肝功能评估，包括测量ALT、AST和总胆红素水平，以及初步评估肝脏风险因素，如肝脂肪变性、饮酒和同时使用可能具有肝毒性的药物[28, 60]。虽然基线肝酶升高似乎与治疗相关的肝毒性风险增加无关，特别是使用利妥昔单抗时[30]，但具有DILI风险因素的患者可能受益于更全面的基线评估。
- **合并用药的审查**：在CDK4/6i治疗前和治疗期间，全面审查合并使用的药物非常重要，因为这些药物可能成为评估肝损伤的混淆因素[61]。这一点在老年患者中尤为关键，因为他们通常有多种合并症和长期药物治疗[62, 63]。详细的用药史有助于识别潜在的肝毒性药物，并提高对肝相关不良事件（AEs）的评估准确性[61]。

**CDK4/6i治疗期间的肝功能监测**：建议监测接受CDK4/6i治疗的患者的肝功能，以确保治疗安全并优化临床结果。根据利妥昔单抗、帕博西替尼（palbociclib）和阿贝西替尼（abemaciclib）的产品特性概述（SmPC），建议进行基线和定期肝功能检测，包括ALT、AST、总胆红素和INR[27, 28, 60]。常规监测要求在前两个周期内每两周测量一次ALT、AST和胆红素水平；在第3至6个周期开始时以及之后根据临床需要进行监测[64]。包括INR和ALP的检测可能有助于早期发现功能性肝损伤，并有助于识别已有肝功能障碍或相关合并症的患者中的肝脏异常[31]。

**CDK4/6i治疗期间肝酶升高的监测和管理算法**：对于接受CDK4/6i治疗的患者，管理肝酶升高需要采取系统化的方法，同时考虑酶升高的程度以及临床和/或分析上的肝脏功能受损情况[17, 21]。因此，我们提出了一个改进的监测算法，该算法超出了利妥昔单抗产品特性概述中的建议，旨在根据肝酶水平、胆红素状态和INR值指导临床决策（图3）。相比之下，帕博西替尼和阿贝西替尼的产品特性概述并未提供关于肝酶升高时重新用药的具体指导。在此算法中，因肝酶升高而停止治疗指的是暂时暂停CDK4/6i治疗；如果症状恢复，可以尝试重新用药（即重新引入相同的药物）。

**治疗期间的监测方案**：无论是在晚期治疗还是辅助治疗情况下，都应制定CDK4/6i治疗的监测方案（图3）。对于ALT/AST水平为G1级（≤3×ULN）的患者，应继续治疗而不中断，并持续进行常规监测。对于ALT/AST水平为G2级（3–5×ULN）的患者，建议暂时停止治疗[29]；当ALT/AST水平降至G1级或基线水平后，可按NATALEE试验的方法重新用药[52]。然而，根据利妥昔单抗的SmPC，只有在ALT/AST完全恢复正常后才能正式推荐重新用药。如果ALT/AST再次升高，应恢复到下一个较低剂量[27]。对于ALT/AST水平为G3级（>5–20×ULN）的患者，肝病专家小组提出了新的分类标准。这些子类别基于多种非肿瘤药物引起的DILI的标准临床管理方法，并考虑了ULN值。A组和B组之间的区别较为细微，但这种区分可能会改善管理效果。
- **G3a组（>5–8×ULN）**：暂时停止治疗；当ALT/AST水平恢复到G1级后，可以再次尝试用药，同时每周密切监测胆红素和INR水平；只有当胆红素水平未超过2×ULN时才能重新用药。
- **G3b组（>8–20×ULN）**：应停止使用的CDK4/6i治疗；建议每周监测两次并咨询肝病专家；只有在胆红素水平未超过2×ULN的情况下才能谨慎考虑重新用药，并且仅可在降低剂量后重新开始。对于ALT/AST水平>20×ULN或伴有严重肝功能障碍的患者，建议永久停止CDK4/6i治疗；在这些情况下重新用药也是禁忌的[27, 28, 60]。

**胆红素或INR任何一项超过2×ULN的情况**：无论转氨酶水平如何，都应咨询肝病专家以确保准确评估和管理；在这种情况下，建议永久停止CDK4/6i治疗，并且禁止重新用药[27, 28, 60]。

**重新用药和更换CDK4/6i抑制剂**：目前，关键的临床试验尚未评估在肝酶升高后重新用药或更换不同CDK4/6抑制剂的效果，因此应谨慎对待这一做法。Riveiro-Barciela等人的真实世界数据显示，70%（82%）的患者尝试重新使用CDK4/6抑制剂（无论使用相同药物还是其他批准的CDK4/6抑制剂）；19例（27%）患者出现DILI复发，且所有事件均被归类为轻度。CDK4/6抑制剂重新使用的频率在DILI为中度时显著较低（p=0.022）。然而，重新使用的频率与CTCAE分级或最初使用的CDK4/6抑制剂无关（p=0.507；p=0.283）。值得注意的是，在发生利妥昔单抗相关DILI的38名患者中，实施切换策略时复发率较低（p=0.006）。转向帕博西替尼的患者中未观察到DILI复发（0/12），而转向阿贝西替尼的患者中有1/8（13%）复发，转向利妥昔单抗的患者中有9/18（50%）复发[26]。

**糖皮质激素治疗**：有证据表明，CDK4/6抑制剂引起的肝损伤存在炎症成分，因此考虑使用糖皮质激素治疗持续性ALT/AST升高是合理的。两项回顾性研究显示，40.9%（9/22）和19%（16/85）的患者因CDK4/6抑制剂相关的肝毒性接受了糖皮质激素治疗[18, 26]。在这两项研究中，观察到提示更严重肝损伤的生化特征。其中一项研究指出，使用糖皮质激素的患者恢复时间较长，但这不排除这部分患者的潜在肝损伤更为严重的情况。由于缺乏明确证据，专家小组认为决策应根据个体临床情况制定。当停止CDK4/6抑制剂后肝损伤仍未迅速缓解（例如约2周后），并且排除了其他诊断可能性时，可以讨论使用糖皮质激素。如果胆红素水平超过2×ULN，建议及时转诊给肝病专家以评估是否开始糖皮质激素治疗。

**关于中断ET抑制剂的选择**：目前尚无关于在肝脏发生显著改变时是否应同时中断ET抑制剂（如内分泌治疗药物）的明确共识，因为现有证据有限[47]。治疗决策应个性化，权衡癌症进展的风险与肝损伤的严重程度。

**结论**：CDK4/6抑制剂显著改善了HR+/HER2-乳腺癌患者的预后，无论是在晚期治疗还是辅助治疗中。然而，肝酶升高是一种常见的不良事件，常常导致剂量调整或治疗中断，这凸显了改进管理的必要性。虽然CTCAE分级可能高估了损伤的严重程度，但结合DILI标准可能提供更精确和个体化的护理。大多数ALT/AST升高是轻微且可逆的，但早期发现和监测仍然至关重要。尽管CDK4/6i在临床上的使用率不断提高，但在肿瘤学和肝病学领域，关于如何解读和管理肝酶升高的指导仍然有限。本共识旨在基于监管和实际数据提供统一的建议。未来的工作应验证肿瘤学领域的肝病学分类系统，优化减少治疗中断的算法，并进一步研究肝损伤的机制和管理方法。不应因种族、脂肪肝疾病或代谢综合征等潜在风险因素而自动禁止符合条件的乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂。