PARP1-BCAT2轴通过组蛋白乳酸化作用上调ABCG1基因表达，从而导致前列腺癌对PARP抑制剂产生耐药性

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：PARP1-BCAT2 axis upregulates ABCG1 via histone lactylation to drive acquired PARP inhibitor resistance in prostate cancer

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摘要

背景

聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂（PARPi）的耐药性在前列腺癌（PCa）中是一个严峻的挑战。尽管支链氨基酸（BCAA）代谢与癌症生物学有关，但其在PARPi耐药性中的具体作用仍不清楚。本研究旨在探讨BCAA代谢如何促进PCa中的PARPi耐药性。

方法

我们比较了PARPi耐药细胞系和PARPi敏感细胞系中的BCAA水平以及分支链氨基酸氨基转移酶2（BCAT2）的水平，并评估了其临床相关性。利用细胞和小鼠模型，在体内外进行了功能研究。通过RNA测序、代谢组学、RNA结合蛋白免疫沉淀（RIP）、染色质免疫沉淀（ChIP）和目标切割及标记（CUT&Tag）等机制研究方法，阐明了BCAT2介导的PARPi耐药性。

结果

BCAT2的表达与PCa中的PARPi耐药性相关，在PARPi耐药组织中BCAA/BCAT2水平的升高与患者生存期的缩短有关。从机制上讲，PARP1的DNA结合结构域（DBD）直接结合BCAT2 mRNA并调节其稳定性；PARPi诱导的PARP1捕获作用减弱了这种相互作用，增加了BCAT2的表达，从而促进了耐药性的发生。转录组学和能量代谢分析表明，BCAT2通过增强糖酵解和乳酸分泌来促进ABCG1的转录，进而增加了组蛋白H3K18la的乳酸化。这些发现支持了PARP1–BCAT2–ABCG1轴在PARPi耐药性中的作用机制。将BCAT2抑制剂与PARPi联合使用，在细胞系衍生的异种移植瘤（CDXs）和患者衍生的类器官（PDOs）中产生了协同效应。

结论

PARP1–BCAT2/H3K18la–ABCG1轴驱动了PCa中的PARPi耐药性。针对BCAT2的抑制剂可能提高PARPi的治疗效果。