IFI204 促进了由 Gasdermin D 介导的线粒体通透性变化，从而加剧了缺血性中风中的神经元焦亡（pyroptosis）现象

《Journal of Neuroinflammation》：IFI204 drives gasdermin D–mediated mitochondrial permeabilization to amplify neuronal pyroptosis in ischemic stroke

　　

摘要

已知Gasdermin D（GSDMD）介导的线粒体膜孔洞形成会加剧细胞焦亡（pyroptosis）现象。细胞质中的DNA传感器干扰素激活基因204（IFI204）可以激活炎性小体（inflammasome）从而诱导细胞焦亡。然而，IFI204是否以及如何调节线粒体膜的通透性以导致缺血性中风的病理后果仍不清楚。在本研究中，我们利用 midfielder cerebral artery occlusion（MCAO）的小鼠模型发现，IFI204主要在神经元中表达，并在缺血损伤后24小时达到表达峰值。特异性删除神经元中的IFI204能够减轻脑梗死、减少神经元损伤，并恢复长期的感观运动协调性和认知功能。这些保护作用与神经元焦亡和线粒体功能障碍的减轻有关，表现为GSDMD N端片段（GSDMD-N）水平的降低以及线粒体与IFI204的共定位减少。相反，腺相关病毒（adeno-associated virus）介导的IFI204在敲除小鼠中的重新表达会恢复这些病理特征。体外实验证明，IFI204在触发这一系列反应过程中既必要又充分。转录组分析显示，在IFI204缺乏的神经元中，NOD样受体信号通路中的干扰素基因刺激因子（STING）表达显著下调。机制上，谷胱甘肽S转移酶（GST） pull-down实验确认了IFI204的pyrin结构域（PYD）与STING之间的直接相互作用。这种相互作用会触发caspase-1的激活和GSDMD的切割，生成GSDMD-N，后者随后在线粒体膜上形成孔洞。这些孔洞破坏了线粒体的完整性，加剧了功能障碍，并促进了线粒体DNA（mtDNA）、细胞色素c和aconitase 2的细胞质释放。值得注意的是，释放出的mtDNA进一步激活了IFI204，形成了一个病理性正反馈循环，加剧了线粒体损伤和神经细胞的炎症性死亡。STING的基因消除部分抵消了IFI204促进细胞焦亡的作用。综上所述，这些发现表明，IFI204驱动的细胞质mtDNA感知机制是导致缺血性中风中神经元细胞焦亡和线粒体损伤的基础。