《Frontiers in Immunology》：Cancer metabolism: from the Warburg effect to precision therapy
肿瘤细胞经历代谢重编程以促进增殖、存活和转移，使得肿瘤代谢成为癌症研究的关键靶点。本研究探讨了代谢重编程的最新突破，包括葡萄糖、谷氨酰胺、脂肪酸及其他营养物质的代谢。描述了这些代谢变化如何影响抗肿瘤免疫和肿瘤微环境（TME）。研究了代谢控制的分子过程。此外，综述讨论了由此产生的实际应用，如基于代谢的治疗技术和诊断工具。最后，讨论了未来的研究目标和挑战，强调了靶向肿瘤代谢以改善精准癌症治疗的潜力。
1 引言
癌症是全球人类健康最严重的疾病之一，其病理生理学复杂，涉及多种生物系统。肿瘤代谢作为癌症研究的重要课题，近年来取得显著进展。肿瘤细胞在生长、增殖和转移过程中表现出不同于正常细胞的代谢模式，这些代谢变化不仅为肿瘤细胞提供充足的能量和生物合成前体，还影响肿瘤微环境和宿主免疫反应，在肿瘤起始、发展和治疗反应中扮演关键角色。探索肿瘤代谢机制不仅拓宽了对癌症生物学的基础理解，还为早期检测、精准治疗和预后评估提供了新策略。本综述系统总结了肿瘤代谢的最新进展及其治疗意义，旨在为未来研究提供理论基础和参考框架。
2 肿瘤细胞代谢重编程的特征
2.1 葡萄糖代谢
20世纪30年代末，德国科学家Otto Warburg确立了肿瘤细胞独特的代谢表型，即Warburg效应，其核心特征是在有氧条件下，肿瘤细胞优先通过糖酵解代谢葡萄糖，产生大量乳酸。乳酸积累改变肿瘤微环境。糖酵解不依赖线粒体结构，而是通过细胞质中一系列酶促反应完成，速度远快于涉及多细胞器协同的有氧氧化，使肿瘤细胞能快速获取能量。更重要的是，糖酵解产生多种生物合成关键前体，如戊糖磷酸途径（PPP）生成的核糖-5-磷酸（R5P）可直接用于核苷酸合成，3-磷酸甘油酸是氨基酸合成的基质。这些代谢中间体的高效利用使肿瘤细胞在能量供应和生物合成间实现动态平衡，为恶性增殖、侵袭和转移奠定代谢基础。然而，糖酵解ATP产率低，肿瘤细胞需消耗更多葡萄糖以满足高能需求，若葡萄糖受限，其生长和存活将严重受阻，同时某些中间代谢物的生成可能不足以满足无限增殖的巨大需求。
PFK1在糖酵解中起关键作用，催化果糖-6-磷酸磷酸化为果糖-1,6-二磷酸，这是糖酵解的主要不可逆步骤和关键调控点。增强其活性显著提高肿瘤细胞乳酸合成速率，为快速生长提供充足ATP和中间代谢物。值得注意的是，糖酵解酶不仅参与能量代谢，还通过非代谢途径影响肿瘤扩散，如烯醇化酶（ENO1）除催化2-磷酸甘油酸转化为磷酸烯醇式丙酮酸外，还可作为纤溶酶原受体，促进纤溶酶原转化为纤溶酶，降解细胞外基质（ECM）成分如IV型胶原和层粘连蛋白，破坏组织屏障并鼓励肿瘤细胞侵袭。此外，磷酸甘油酸激酶1（PGK1）和醛缩酶A（ALDOA）等糖酵解酶也能促进肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。
除经典Warburg效应外，肿瘤细胞可通过多种葡萄糖代谢途径适应增殖需求，其中戊糖磷酸途径（PPP）的异常激活是肿瘤代谢重编程和治疗抵抗的关键特征。代谢组学和通量研究证实，PPP的关键限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PDH）在多种肿瘤中显著上调，表明PPP是驱动代谢重塑的核心。G6PD过表达促进肿瘤发生；在KRAS突变驱动的肺癌模型中，敲除G6PD显著抑制肿瘤生长，且该效应独立于活性氧（ROS）水平变化，暗示PPP主要通过提供R5P促进核苷酸合成来驱动肿瘤增殖。PI3K/AKT/mTOR通路直接磷酸化激活G6PD，而转录因子MYC上调PPP关键基因如TKT和TALDO1，使PPP成为致癌信号网络的下游执行模块，增加代谢通量，为快速肿瘤生长提供还原力（NADPH）和合成前体。PPP与糖酵解共享底物葡萄糖-6-磷酸，通过其氧化相和非氧化相的协同作用：氧化相产生NADPH维持氧化还原平衡并支持脂质和核酸合成；非氧化相产生R5P和糖酵解中间体，促进合成底料供应并与核心代谢途径灵活整合。这种代谢特征使PPP能独立为肿瘤细胞提供原料并降低代谢功率需求，同时灵活整合核心代谢途径以帮助肿瘤适应环境变化（如营养缺乏和氧化应激）。
肿瘤内代谢存在空间异质性，实体瘤内氧气和营养梯度显著。例如，缺氧核心区细胞被迫依赖糖酵解供能；富氧外周区细胞可能更倾向于氧化磷酸化（OXPHOS）。近期研究表明，肿瘤细胞的TCA循环并非完全抑制，而是被“重编程”以满足快速增殖的生物能和代谢需求。在有氧条件下，正常细胞主要通过TCA循环和氧化磷酸化高效产生大量ATP，而肿瘤细胞即使在有氧环境中也将更多丙酮酸转化为乳酸，仅少量进入TCA循环，因此通过氧化磷酸化产生的ATP相对较少。但肿瘤细胞中的TCA循环常产生足够的代谢中间体以维持核苷酸、氨基酸和脂质等大分子的合成，满足快速生长需求，如柠檬酸可作为从头（de novo）脂肪酸合成的基质用于细胞膜脂质生成。其次，TCA循环酶的遗传改变已在多种肿瘤中发现，如异柠檬酸脱氢酶（IDH）、琥珀酸脱氢酶（SDH）和延胡索酸水合酶（FH）的突变导致2-羟基戊二酸等特定代谢中间体积累，这些中间体可通过表观遗传改变等多种途径诱导癌症。
关于糖酵解和氧化磷酸化的核心争论在于：肿瘤细胞主要依赖糖酵解？OXPHOS？还是两者动态共存？这受到多层调控网络的精确调节。第一层：癌基因与抑癌基因的相互作用。癌基因MYC和HIF-1α是驱动糖酵解的关键转录因子；AMPK和p53等抑癌信号倾向于促进OXPHOS并抑制糖酵解，但这些信号如何整合为统一决策过程仍不清楚。第二层：微环境信号。肿瘤微环境中的氧浓度梯度、营养供应和pH值直接影响代谢表型选择，缺氧区肿瘤细胞更依赖糖酵解，而血管附近的富氧区细胞可能更多利用OXPHOS。第三层：代谢酶的翻译后修饰与调控。代谢酶的磷酸化、乙酰化和泛素化等翻译后修饰可快速改变酶活性，实现代谢状态的即时转换。
2.2 氨基酸代谢
谷氨酰胺是肿瘤细胞的另一必需营养，在肿瘤代谢中充当中心代谢枢纽，通过精确调控氧化还原稳态和代谢适应性，维持肿瘤细胞存活、增殖及耐药发展。其代谢产物可用于合成核苷酸和氨基酸等生物分子。在葡萄糖代谢受限条件下，谷氨酰胺经谷氨酰胺酶（GLS）作用转化为谷氨酸，进而转变为TCA循环中间体α-酮戊二酸（α-KG），为肿瘤细胞提供能量。
此外，肿瘤细胞不仅依赖谷氨酰胺，还通过上调转运蛋白如ASCT2/SLC1A5和LAT1/SLC7A5大量摄取微环境中的谷氨酰胺，导致局部营养耗竭并抑制T细胞功能，从而介导免疫逃逸。肿瘤中突变的IDH（如胶质母细胞瘤）将α-KG转化为致癌代谢物2-HG，使柠檬酸循环和抗氧化活动高度依赖谷氨酰胺来源的α-KG，增加对谷氨酰胺的成瘾性，因此抑制GLS可显著减少肿瘤细胞生长和增殖。
谷氨酰胺还帮助肿瘤细胞维持氧化还原平衡。谷氨酰胺酶（GLS1/2）将谷氨酰胺转化为谷氨酸，后者经谷氨酸脱氢酶（GDH）或转氨酶进一步转化为α-KG，激活抗氧化酶，维持ROS清除蛋白如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性，减少氧化损伤。这一机制在快速生长和代谢应激期间维持肿瘤细胞的氧化还原平衡，增强其抗氧化能力。
此外，谷氨酰胺分解产生的氨可作为嘌呤和嘧啶合成的氮源，支持DNA和RNA构建；DNA损伤修复（如PARP1介导的修复）需要大量NAD+作为底物；同时，谷氨酸衍生的乙酰辅酶A可参与脂质合成，维持细胞膜完整性并减少药物诱导的膜结构损伤。谷氨酰胺代谢还与耐药相关信号通路（尤其是PI3K/AKT和Nrf2通路）存在交叉调控：AKT通路通过磷酸化激活GLS1，而Nrf2作为抗氧化反应的关键核心转录因子，直接结合GLS1和谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）的启动子区域促进其表达，形成正反馈环进一步增强肿瘤细胞耐药性。
尽管肿瘤细胞普遍表现出谷氨酰胺依赖性，但其代谢可塑性使其能在特定条件下有效逃避这一特性，维持增殖和存活。例如，当肿瘤微环境中存在丰富碳源（如乳酸和酮体）时，肿瘤细胞也可利用这些底物满足代谢需求并克服谷氨酰胺依赖；当谷氨酰胺被阻断时，肿瘤细胞激活多种替代回补（anaplerotic）途径维持能量供应和代谢需求，其中丝氨酸合成途径（SSP）的重编程至关重要。研究表明，长期谷氨酰胺剥夺或GLS抑制会导致乳腺癌细胞通过AMPK信号通路上调关键SSP酶PHGDH、PSAT1和PSPH，SSP主要产生α-KG通过回补方式补充TCA循环，使PSAT1成为谷氨酰胺阻断时的关键代谢节点。基质细胞也可在谷氨酰胺缺乏时代谢应激保护，癌症相关成纤维细胞（CAFs）释放天冬氨酸、丙氨酸甚至谷氨酰胺直接供给肿瘤细胞氨基酸，更重要的是CAFs可通过外泌体将关键代谢酶如谷氨酰胺酶2（GLS2）递送至肿瘤细胞，使其局部生成或利用谷氨酰胺。这些代偿机制不仅展示了肿瘤代谢的复杂性，也解释了为何靶向谷氨酰胺的单药治疗在临床中常效果不佳。
除谷氨酰胺外，精氨酸和亮氨酸等其他氨基酸的代谢也与肿瘤细胞发育和增殖密切相关。精氨酸可通过一氧化氮合酶（NOS）途径产生一氧化氮（NO），辅助肿瘤细胞信号传导和血管生成；肿瘤细胞与免疫细胞竞争精氨酸，提高肿瘤细胞内精氨酸水平并促进其增殖，同时也影响T细胞活性，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统。蛋氨酸代谢与肿瘤细胞的甲基化改变密切相关，通过提供甲基供体S-腺苷蛋氨酸（SAM）参与DNA、RNA和蛋白质的甲基化，调控基因表达和生理功能。
2.3 脂肪酸代谢
脂肪酸代谢在肿瘤细胞的增殖、存活和转移中起关键作用。为满足代谢需求，肿瘤细胞既可吸收外源性脂肪酸，也可从头合成脂肪酸。在脂肪酸合成方面，肿瘤细胞表现出脂肪酸合酶（FASN）表达显著升高，刺激脂肪酸合成。ATP柠檬酸裂解酶（ACL）催化柠檬酸转化为乙酰辅酶A，后者经乙酰辅酶A羧化酶（ACC）羧化为丙二酰辅酶A，再由FASN催化从头合成棕榈酸盐，随后通过极长链脂肪酸延伸酶（ELOVLs）、脂肪酸去饱和酶（FADSs）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）生成不同饱和度脂肪酸。此外，肿瘤细胞还可通过上调CD36、FATPs（脂肪酸转运蛋白）和FABPpm（质膜脂肪酸结合蛋白）等转运蛋白摄取外源性脂肪酸。在乳腺癌细胞中，二肽基肽酶-3表达上调稳定高FASN表达并促进肿瘤脂肪酸合成；FASN在肾癌细胞中参与磷脂生成和酪氨酸激酶受体信号传导，因此降低FASN活性有望诱导肿瘤细胞死亡、阻滞细胞周期并抑制肿瘤生长。
肿瘤细胞可利用脂肪酸氧化（FAO）生成能量。在食物短缺或缺氧时，肿瘤细胞可刺激FAO途径，将脂肪酸转化为乙酰辅酶A进入TCA循环产生ATP。FAO还与肿瘤细胞的转移潜能相关，研究显示高转移潜能肿瘤细胞中FAO相关基因表达升高，增强肿瘤细胞运动和侵袭能力，FAO驱动的代谢重编程帮助肿瘤细胞适应转移部位的微环境。
此外，在脂滴相关蛋白FSP27和ADPR的动态调控下，肿瘤细胞可通过甘油-3-磷酸酰基转移酶（GPAT）和二酰甘油酰基转移酶（DGAT）等一系列酶催化酰基辅酶A生成三酰甘油（TAG）并储存于脂滴中。
肿瘤微环境中富含脂肪酸，刺激M2巨噬细胞亚群的生长和增殖，该亚群促进肿瘤细胞生长。M2巨噬细胞分泌VEGF等物质刺激肿瘤血管生成，为肿瘤提供营养和氧气；同时产生基质金属蛋白酶（MMPs）破坏细胞外基质，允许肿瘤细胞穿透组织屏障并促进侵袭转移，因此限制肿瘤相关巨噬细胞中脂肪酸积累可阻止肿瘤生长。
磷脂是细胞膜双层结构的关键组分，调控流动性、通透性和信号转导能力。脂肪酸作为磷脂前体，肿瘤细胞通过控制脂肪酸生成和吸收确保磷脂充足供应以形成新细胞膜，满足快速分裂需求。肿瘤细胞通过调整单不饱和脂肪酸（MUFA）与多不饱和脂肪酸（PUFA）的比例调节膜流动性，MUFA增加提高膜稳定性并降低脂质过氧化敏感性，防止铁死亡（ferroptosis），促进肿瘤细胞耐药性产生。
此外，FAO通过影响线粒体活性和STAT3等信号通路增加肿瘤细胞对化疗药物的抗性，抑制FAO可提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。FAO主要在线粒体内进行，肿瘤细胞通过激活FAO相关酶增加脂肪酸向线粒体的转运和氧化，如酰基辅酶A合成酶（ACSL）家族成员通过催化特定PUFA酯化影响细胞膜磷脂组成，从而调节铁死亡敏感性；肿瘤细胞可能通过改变特定脂肪酸利用或ACSL活性调整线粒体功能状态，避免化疗药物毒性。STAT3信号通路与肿瘤细胞增殖、存活和免疫逃逸密切相关，FAO产物或代谢中间体可能通过影响STAT3磷酸化和核易位增强其转录活性，激活的STAT3可上调Bcl-2等抗凋亡基因表达，降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
2.4 其他代谢物
在肿瘤代谢重编程研究中，葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的核心作用备受关注，但为满足快速增殖、微环境适应和免疫逃逸等复杂需求，肿瘤细胞的代谢网络远比这三类经典底物复杂。许多非经典代谢途径（如核苷酸代谢和金属离子代谢）虽近年才成为新焦点，但在肿瘤生长中发挥关键作用。
核苷酸代谢作为细胞增殖的关键途径，不仅为肿瘤细胞DNA复制和RNA转录提供原料，还与肿瘤微环境和免疫功能密切相关。肿瘤细胞通常通过从头（de novo）合成和补救合成两条途径获取核苷酸，为满足巨大核苷酸需求，肿瘤细胞优先激活从头合成途径，表现为该途径多个关键酶的表达和活性显著升高。例如，癌基因Ras调控从头合成起始酶磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合酶（PRPS1）的表达，其在结直肠癌和肝癌组织中表达水平较正常组织高2-3倍，通过增加PRPP生成加速嘌呤核苷酸合成；MYC转录因子直接激活二氢叶酸还原酶（DHFR）和胸苷酸合酶（TYMS）——肺癌和乳腺癌中从头嘧啶核苷酸合成的限速酶，其过表达与肿瘤细胞对化疗药物的耐药性密切相关。
单碳代谢（MCM）为一碳单位生成提供原料用于新核苷酸合成，主要由叶酸和蛋氨酸循环构成，在肿瘤细胞中通常高度活跃。胞质中丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）分解丝氨酸生成甘氨酸和5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-CH2-THF），后者是关键一碳单位供体；蛋氨酸循环主要参与S-腺苷蛋氨酸（SAM）的合成与再生，SAM作为主要胞内甲基供体参与DNA、RNA和蛋白质甲基化，对基因表达调控和表观遗传改变至关重要。一碳途径还贡献还原辅因子NADPH的生成，帮助肿瘤细胞维持氧化还原平衡和对抗细胞死亡。鉴于单碳代谢在癌变和进展中的重要性，其已成为癌症检测和治疗的关键靶点，数十年来抗叶酸药物（如甲氨蝶呤）通过抑制单碳代谢被广泛用于癌症治疗。
肿瘤细胞铁代谢表现出区别于正常细胞的系统性重编程，以满足无限增殖、迁移和适应氧化应激的代谢需求，主要表现为铁摄取、储存、利用和外排四个关键过程的协调失调。首先，肿瘤细胞通常过表达转铁蛋白受体1（TFR1）增强转铁蛋白结合铁的摄取，确保铁硫簇和血红素合成等关键生化过程的充足铁供应；其次，铁蛋白表达上调是肿瘤细胞的常见特征，这不仅为增殖诱导的应激提供储备铁源，还通过降低胞内游离铁（即可变铁池）减轻铁依赖性Fenton反应造成的氧化损伤；同时多数肿瘤细胞下调膜铁转运蛋白（ferroportin, FPN）表达，减少铁外排以维持胞内铁滞留，该机制既支持线粒体呼吸和核苷酸合成等促增殖通路，又重塑了肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。此外，不同肿瘤在脂质代谢、铁代谢和铁死亡敏感性上存在显著差异，这些特征由肿瘤内在属性和微环境共同塑造，决定了其对代谢干预的不同反应：例如黑色素瘤依赖淋巴微环境提供的MUFA，通过甲羟戊酸途径和SREBP2介导的铁稳态调控建立最强铁死亡防御屏障，治疗策略聚焦于CD36和ACSL3等脂质摄取节点；乳腺癌则表现出显著亚型异质性，尽管三阴性乳腺癌（TNBC）铁积累高，但通过TGF-β1/GGT1轴增强谷胱甘肽合成并下调ACSL4维持铁死亡抵抗，其代谢干预需联合靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和脂质合成关键酶（如FASN和SCD1）；卵巢癌的特征是由CAFs分泌的溶酶体磷脂酰胆碱驱动的脂质摄取，尽管游离铁水平高，但通过脂滴中PUFAs储存和SELENOI介导的ACSL4抑制抵抗脂质过氧化，对联合靶向FABP4和谷氨酰胺代谢的策略更敏感。综上，这三种亚型的微环境驱动代谢重编程构成了其对铁死亡敏感性差异的核心，并为针对代谢异质性的精准治疗提供理论基础。
铜代谢作为金属离子代谢的关键分支，近年被证明通过多种途径调控肿瘤细胞活性和肿瘤微环境。生理状态下铜作为微量元素参与氧化还原反应和酶活性调控；肿瘤微环境中血管内皮细胞和CAFs产生铜离子，导致肿瘤组织铜含量较正常组织增加1.5-4倍，其调控机制主要体现在三方面：铜可激活NF-κB信号通路，促进PD-L1转录和膜定位，使肿瘤细胞逃避CD8+T细胞免疫监视；其次，铜作为线粒体呼吸链复合物IV的关键辅因子，通过与MT-CO1和MT-CO2结合维持其催化活性，保障线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）效率，为肿瘤细胞提供充足ATP；第三，铜通过影响自噬相关蛋白ULK1/ULK2和CRIP2的动态平衡促进自噬，当胞内铜浓度升高时，铜离子结合CRIP2并阻断其功能，解除CRIP2对ULK1/ULK2的抑制，刺激自噬体产生（如在营养缺乏时）以增强其生存优势。有趣的是，高浓度铜可诱发一种独特的细胞死亡——铜死亡（cuproptosis），铜可催化活性氧（ROS）生成导致氧化应激，破坏肿瘤细胞成分并触发凋亡；过量铜还可直接或间接改变p53等凋亡相关蛋白活性，促进肿瘤细胞死亡。
3 肿瘤代谢重编程的分子机制
现代肿瘤学观点认为，代谢重编程与持续增殖信号和遗传异常等癌症标志直接相关，驱动基因的突变和信号通路失调绕过正常细胞代谢检查点，引导细胞走向促进快速生物合成和细胞增殖的状态，因此研究肿瘤代谢的分子机制不仅对理解癌变和发展至关重要，也为开发靶向代谢途径的精准药物提供基础。
3.1 核心驱动基因对肿瘤代谢的直接转录和酶学调控
肿瘤代谢调控中的驱动基因是指那些通过遗传或表观遗传改变直接影响肿瘤细胞代谢途径，驱动肿瘤发生、发展和维持的基因，癌基因和抑癌基因是典型的通过影响代谢酶表达和活性、信号通路及细胞营养利用能力使肿瘤细胞适应恶劣微环境并促进异常增殖的例子。
MYC作为重要的癌基因，是一种广谱转录调节因子，在超过半数肿瘤中过表达，通过直接附着于多个代谢基因的启动子或增强子区域调控整个代谢网络。MYC直接调控葡萄糖转运体GLUT1及大多数糖酵解酶的表达，强力促进糖酵解，其中对PKM2的诱导尤为关键；降低PKM2酶活性导致糖酵解中间体积累，作为戊糖磷酸途径和丝氨酸生成等分支途径的底物。MYC还刺激谷氨酰胺酶表达，促进癌细胞谷氨酰胺摄取和分解，该机制不仅补充TCA循环中的α-酮戊二酸，还为核苷酸和氨基酸合成提供氮源，同时参与最主要抗氧化剂谷胱甘肽的合成。此外，MYC还调控脂质合成（通过SREBP）、线粒体生物发生和miRNA表达，形成全面的合成代谢程序。
p53作为关键抑癌基因，在肿瘤代谢重编程中起核心作用。功能性p53抑制糖酵解、增强氧化磷酸化并增加谷氨酰胺流入TCA循环；p53失活消除糖酵解抑制、增加葡萄糖利用并减少ROS产生，赋予肿瘤细胞生存优势。野生型p53还调控谷氨酰胺代谢途径关键酶，如下调GLS表达减少谷氨酰胺向谷氨酸转化从而抑制肿瘤细胞增殖；癌症中突变型p53可通过功能获得（GOF）机制以更复杂方式调控脂肪酸代谢，其影响超越野生型p53的抑癌作用，通过促进肿瘤细胞代谢重编程影响肿瘤起始、进展、侵袭和治疗抵抗。
3.2 核心信号通路对肿瘤代谢的网络化综合调控
PI3K-AKT-mTOR通路是细胞接收生长因子信号时刺激合成代谢的主要机制，该系统整合多种胞外和胞内输入调控生长、增殖和代谢等多种细胞功能，其失调常见于癌症和代谢性疾病等多种临床病症。
生长因子受体（EGFR、IGF-1R）正常激活启动PI3K-AKT-mTOR通路，激活的受体招募并激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），后者催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），PIP3作为第二信使将AKT（蛋白激酶B）和磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK1）招募至细胞膜，AKT作为通路核心组分，一旦激活即磷酸化多个下游蛋白，最重要的是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），mTOR存在两种不同多蛋白复合物mTORC1和mTORC2，其中mTORC1调控蛋白质合成和脂肪生成，mTORC2调控AKT磷酸化和激活及细胞骨架重构。
在葡萄糖代谢中，AKT通过促进GLUT1/4膜易位刺激葡萄糖吸收，例如胰岛素信号通过PI3K-AKT通路导致GLUT4从胞内囊泡转位至质膜，增强肌肉和脂肪组织葡萄糖吸收；研究显示PI3K-AKT通路致癌激活增加GLUT1在癌细胞质膜的定位，促进葡萄糖利用。
在蛋白质代谢方面，mTORC1上调溶质载体（SLC）家族加速肿瘤细胞对谷氨酰胺和丝氨酸等氨基酸的摄取；同时AKT激活GLS1/2水解谷氨酰胺为谷氨酸再转化为α-KG进入TCA循环；AKT通过抑制TSC1/TSC2复合物激活mTORC1，TSC1/TSC2复合物作为脑富集Ras同源蛋白（Rheb）的GTP酶激活蛋白（GAP）使其保持失活的GDP结合状态，AKT磷酸化TSC1/TSC2抑制其GAP作用，允许Rheb以活性GTP结合态积累从而激活mTORC1，后者磷酸化两个关键下游靶蛋白4E-BP1和S6K1，磷酸化的4E-BP1从eIF4E解离，允许eIF4E启动帽依赖性mRNA翻译；同时活性S6K1磷酸化核糖体蛋白S6，增强核糖体生物合成并驱动编码核糖体蛋白和其他生长相关蛋白的mRNA翻译，这一过程显著增加蛋白质合成，是肿瘤细胞生长和增殖所需的临界合成代谢过程。
在脂肪酸代谢中，mTORC1通过激活固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）发挥关键作用，SREBPs作为转录因子在细胞核内激活时增加脂质生物合成所需基因表达，如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FAS）；该过程对胆固醇和脂肪酸生成必不可少，SREBPs还能上调CD36、FABPs和FATPs等脂肪酸转运蛋白，此外SREBPs可减少肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）的生成，阻止脂肪酸易位至线粒体并抑制脂肪酸氧化，这一抑制确保肿瘤细胞在合成脂质时最小化脂质分解代谢从而促进进一步脂质积累；mTORC1-SREBP通路在癌症、肥胖和肝脂肪变性等疾病中异常激活导致脂质代谢紊乱。
4 肿瘤代谢重编程及其与肿瘤微环境的相互作用
肿瘤微环境（TME）是由肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞、细胞外基质（ECM）和多种信号化学物质组成的复杂动态系统，其中的代谢相互作用并非单向，而是形成以肿瘤细胞为中心、涉及周围基质细胞（如成纤维细胞）、内皮细胞和免疫细胞的复杂双向共生关系，肿瘤细胞异常代谢活动显著影响肿瘤微环境的组成和功能，这种环境反过来促进肿瘤生长、侵袭和转移，形成恶性循环。
快速肿瘤细胞增殖创造的缺氧微环境是代谢重编程的主要原因，关键调控因子HIF-1α促进GLUT1和LDHA等基因转录，增加肿瘤细胞糖酵解，同时抑制线粒体呼吸链组分生成；缺氧还诱导TAMs的M2极化，M2巨噬细胞通常通过增加脂肪酸氧化（FAO）维持其免疫抑制表型，促进肿瘤发生发展；在缺氧条件下，TAMs经历代谢重编程，促进肿瘤发展和免疫逃逸；此外间歇性缺氧（IH）也被证明可增加TAM诱导的肿瘤细胞糖酵解，同样与M2巨噬细胞驱动的肿瘤侵袭性相关，揭示即使间歇性缺氧环境也可通过改变TAM代谢促进肿瘤发展。
乳酸导致TME酸化，pH可降至6.0-6.5，显著低于正常组织，这种酸性环境抑制免疫细胞功能，如细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和自然杀伤（NK）细胞活性，从而实现免疫逃逸；乳酸作为信号分子调控肿瘤细胞和TAMs的基因表达，促进IL-10和TGF-β等免疫抑制细胞因子分泌；乳酸还可通过MCT1/4转运体被肿瘤细胞再利用，并作为信号分子激活GPR81受体促进VEGF分泌刺激血管生成，虽然这种酸性环境可能促进肿瘤细胞侵袭和免疫逃逸，但也给肿瘤细胞带来应激，降低酶活性和细胞功能，如过氧化氢酶（CAT）催化O2合成有助于缓解缺氧，但肿瘤酸性微环境显著降低CAT活性削弱其治疗效果，该方法揭示了肿瘤微环境的潜在代谢敏感性，为癌症治疗提供新靶点。
除受体介导的信号传导和微环境酸化外，乳酸驱动的免疫作用还包括基于直接分子修饰的复杂调控机制，肿瘤免疫抑制主要由直接作用（组蛋白乳酸化）介导，但主要机制因免疫细胞类型而异：乳酸可直接作为组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla
