在过去的几年里，mRNA疫苗已经从一个实验室概念发展成为一种快速且成功的全球健康工具。自从在COVID-19大流行期间取得成功后，mRNA疫苗的应用范围扩展到了癌症免疫疗法、呼吸道疫苗以及针对HIV和疟疾等传染病的疫苗。这种扩展引发了对下一代RNA技术（包括环状RNA(circRNA)的新一轮兴趣。环状RNA是单链、共价闭合的RNA环状结构，缺乏5′或3′末端，因此比线性RNA更耐酶降解。研究人员正在积极将环状RNA开发成疫苗，以治疗多种癌症和传染病，但目前尚不清楚它们是否会取代mRNA疫苗，或者甚至能否通过临床试验。

最初人们认为环状RNA是错误剪接的副产品，但高通量测序研究表明，环状RNA在进化上高度保守，具有生理功能，并且在真核细胞中广泛存在，其半衰期明显长于线性RNA。科学家发现，环状RNA可以作为支架，结合并调节微RNA和蛋白质，有助于促进蛋白质-蛋白质相互作用。在过去的十年中，研究人员已经掌握了如何精确改造环状RNA，使其在哺乳动物细胞中持续产生蛋白质1，这使人们认为它们可以作为一种替代的疫苗平台——尤其是在mRNA疫苗树立了新的疫苗标准之后。

不过，环状RNA可能在癌症疫苗领域展现出真正的临床应用潜力——并非因为这一平台本身具有优势，而是因为癌症的免疫学需求与环状RNA的理论特性高度契合。与主要依赖短暂抗体产生的传染病疫苗不同，有效的癌症疫苗需要持续的抗原呈递来驱动强大的细胞毒性T细胞反应，并克服肿瘤的免疫抑制环境。在这种情况下，环状RNA的抗降解性和延长蛋白质表达的能力变得尤为重要。持续的抗原供应可能改善T细胞激活并增强免疫记忆，尤其是与释放免疫系统抑制因子的检查点抑制剂结合使用时。这对于那些不会自然引发强烈免疫反应的“冷”肿瘤尤为重要。

目前，研究人员正在小鼠模型中验证环状RNA的确具有这些优势。早期研究表明，环状RNA可以作为佐剂激活免疫反应并抑制黑色素瘤的生长2。去年发表的一项研究显示，含有小环状RNA的疫苗在小鼠体内的保质期更长，并且比含有大环状RNA或经过稳定处理的mRNA疫苗产生了更强的免疫细胞反应。小鼠似乎也能耐受更高剂量的小环状RNA疫苗，所有疫苗在180天内都引发了剂量依赖性的免疫反应3。这种小环状RNA疫苗还与其他免疫疗法联合用于多种小鼠肿瘤模型，并取得了有希望的结果。另一个研究小组的数据表明，在肺癌小鼠模型中，环状RNA疫苗比mRNA疫苗更能增强肿瘤相关的免疫反应4，但具体效果如何尚不清楚。
与个性化的mRNA疫苗相比，环状RNA在个性化新抗原疫苗领域显得尤为有吸引力——至少在小鼠模型中是这样。新抗原疫苗是根据个体肿瘤的独特突变设计的，目的是训练免疫系统识别那些高度特异性的“非自我”目标，这些目标几乎不会与正常组织共享。环状RNA具有模块化特性，相对稳定，并且可以从非常少量的输入材料中持续产生抗原表达，这可能简化疫苗的制备过程，使其能够根据疾病进展快速调整。
早期研究表明，环状RNA新抗原疫苗联合抗PD-1疗法可以改善小鼠结肠腺癌模型中CD8+ T细胞的肿瘤浸润，减少肿瘤的免疫抑制微环境并抑制肿瘤生长3。其他研究还探讨了肝细胞癌5和黑色素瘤模型6，尽管这些研究没有直接与mRNA疫苗进行比较，且样本量较小。对于传染病疫苗而言，环状RNA的吸引力在于其较长的抗原表达时间可能会延长免疫记忆，而mRNA疫苗通常会产生短暂的蛋白质。理论上，持续的抗原存在可能促进抗体成熟并加强T细胞和B细胞记忆，从而提供更持久的保护或减少接种加强剂的需求。环状RNA疫苗在小鼠和非人灵长类动物中能够产生针对SARS-CoV-2及其变异体的强大抗体和T细胞反应7,8。然而，现实是，mRNA疫苗在许多情况下已经能够产生强大且持久的免疫力，目前尚不清楚延长抗原表达是否一定能改善治疗效果，而不仅仅是延长刺激时间。与癌症不同，在传染病疫苗中，短暂的抗原暴露就已经能够在“短暂暴露、强烈记忆”的模型下取得良好效果。
鉴于这些潜力，目前尚无环状RNA疫苗进入临床试验阶段确实令人惊讶。今年早些时候，Eli Lilly公司以24亿美元收购了Orna Therapeutics，获得了该公司基于环状RNA和脂质纳米粒子的自身免疫疾病治疗技术。另一家生物技术公司Circuna拥有一些用于疫苗和免疫疗法的环状RNA，计划在接下来的两年内进入1期试验阶段。除此之外，这一领域相对沉寂。
这可能有几个原因。首先，过去一年美国在mRNA和疫苗方面的总体资金支持大幅减少。不过，最主要的原因可能是环状RNA尚未证明其比线性RNA（尤其是稳定修饰的版本或自我扩增RNA）更具优势9。当已经有一种好的疫苗时，就没有改变它的动力了。
目前尚不清楚环状RNA是否会成为下一代RNA药物，还是仅仅成为某些特定应用的替代品。与mRNA疫苗一样，环状RNA在递送方面也存在需要改进的问题，而且尚未证明它们能够大规模生产。环状RNA的持久性也可能带来未知的安全风险。