《Signal Transduction and Targeted Therapy》：The evolving global landscape of first-in-class oncology drug innovation
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一类首创（FIC）肿瘤药物——定义为具有新型作用机制（MoA）或靶向先前未涉足分子靶点的疗法——已成为癌症治疗创新的主导力量。本综述描绘了2009年至2024年间全球一类首创肿瘤药物的获批情况，并分析了已获批的一类首创疗法及处于临床开发阶段的潜在一类首创（PF
一类首创（FIC）肿瘤药物——定义为具有新型作用机制（MoA）或靶向先前未涉足分子靶点的疗法——已成为癌症治疗创新的主导力量。本综述描绘了2009年至2024年间全球一类首创肿瘤药物的获批情况，并分析了已获批的一类首创疗法及处于临床开发阶段的潜在一类首创（PFIC）候选药物的演变特征。为阐明这一演变的内在动力，我们构建了一个包含四种不同一类首创开发原型的分析框架：新靶点、新突变亚型、新模式以及新多靶点策略。这种类型学能够系统解构不断演变的一类首创领域中不同的转化轨迹和瓶颈。虽然大多数获批的一类首创药物由靶点新颖性驱动，但潜在一类首创候选药物正日益利用技术突破，特别是在细胞与基因疗法、抗体偶联药物（ADC）、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、癌症疫苗及双特异性抗体等模式上。这些进展不仅拓展了可成药性的边界，还重新定义了治疗干预的概念化、递送及转化为患者获益的方式。尽管势头强劲，关键瓶颈——包括可成药靶点的识别与验证、高临床损耗率以及全球可及性的持续差异——仍然限制了肿瘤创新在现实世界的影响力。展望未来，人工智能、下一代模式及转化协作的融合，可能成为将科学突破转化为广泛可及疗法及推动肿瘤学可持续、基于机制的创新的有力引擎。
全球格局与总体获批情况
一类首创（FIC）肿瘤药物的全球获批情况显示出显著的增长趋势。从2009年到2024年，共有93种FIC肿瘤产品至少在1个国家获得上市批准，且随时间推移呈显著上升趋势（Spearman p=0.011），年均中位数为6种。地理分析表明，美国是主要的首发市场（75种，80.6%），其次是日本（10种，10.8%）、中国（5种，5.4%）和欧洲（3种，3.2%）。美国的领先地位得益于其强大的监管架构，如突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation）和加速批准通道。日本的Sakigake认定和中国的附条件批准等政策改革也促进了本土创新。在创新原型分类中，超过一半的获批药物（52种，55.9%）由靶点新颖性驱动，确立了靶点为肿瘤创新基石的地位；而潜在一类首创（PFIC）候选药物则更多地利用了新型模式（58.0%），如细胞疗法和双特异性抗体。
分子靶点与信号通路
获批的FIC药物主要属于小分子药物和靶向生物制剂两类，传统的细胞毒性化疗药物无一入选，这标志着治疗重点已从非特异性杀伤转向选择性干扰肿瘤内在信号传导。在小分子药物中，激酶抑制剂占比最大（70.8%），其次是表观遗传调节剂（10.4%）。在生物制剂中，靶向细胞毒性药物（主要为ADC，占73.3%）和双特异性构建体（20%）是主流。这些疗法系统地映射到癌症的标志性特征上，如通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等维持促增殖信号，通过免疫检查点抑制剂（ICI）如抗PD-1/PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）实现免疫逃逸；通过B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂等恢复细胞死亡；以及通过聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂利用基因组不稳定性。
PFIC管线中的新兴靶点呈现出多元化趋势，最活跃的研究靶点包括4-1BB（0.8%）、白细胞介素-15（IL-15）（0.8%）、粘蛋白1（MUC1）（0.7%）等，这些靶点主要涉及免疫调节和肿瘤细胞间相互作用。同时，针对历史上“不可成药”靶点的突破正在重塑药物发现格局。例如，KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib）通过共价结合实现了历史性突破；针对肿瘤蛋白p53（p53）的策略从稳定突变构象转向MDM2抑制剂以恢复野生型功能；溴结构域蛋白4（BRD4）则从传统的溴结构域抑制剂发展为利用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术进行催化性降解；针对抗凋亡蛋白Bcl-xL的选择性降解剂解决了血小板毒性问题；而针对MYC这样的转录因子，也出现了显性负性模拟物（如Omomyc）及间接合成致死策略。
新技术进展
新技术平台不仅拓宽了可寻址靶点范围，还通过改变模式复活了旧靶点。以CD19为例，该靶点已成功应用于三种不同的治疗模式：CAR-T细胞疗法（Tisagenlecleucel）、ADC疗法（Loncastuximab）以及双特异性T细胞衔接器（Blinatumomab），展示了超越传统单抗的差异化药效学和免疫参与度。
细胞与基因治疗（CGT）代表了变革性的治疗方法，包括CAR-T、TCR-T、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法及癌症疫苗。下一代CGT平台旨在提高疗效和持久性，如开发“即用型”同种异体细胞疗法以减少制造延迟，以及利用CRISPR-Cas9等基因编辑工具增强细胞的特异性和持久性。
抗体偶联药物（ADC）结合了抗体的靶向特异性和细胞毒药物的杀伤效力。其由抗体、连接子和载荷三部分组成，通过受体介导的内吞作用释放毒素。尽管早期ADC面临连接子不稳定和脱靶毒性等挑战，但通过位点特异性偶联技术和可切割连接子的改进，新一代ADC的治疗指数和安全性得到了显著提升。
蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术代表了一种范式转变，通过劫持泛素-蛋白酶体系统（UPS）催化致病蛋白的降解，而非传统的占位性抑制。这种事件驱动的药理学具有持久抑制、克服耐药及靶向“不可成药”靶点（如转录因子）的优势。目前的挑战主要在于PROTAC的大分子量和口服生物利用度，未来的发展方向包括扩展E3连接酶库和利用肿瘤微环境特异性激活。
癌症疫苗技术，特别是个性化新抗原疫苗，因基因组学和人工智能（AI）驱动的发展而取得显著进步。信使RNA（mRNA）疫苗平台（如mRNA-4157）利用脂质纳米颗粒（LNP）递送，能够高效诱导T细胞反应。此外，树突状细胞（DC）疫苗和溶瘤病毒（如T-VEC）也在通过改善抗原呈递和原位免疫原性来克服肿瘤免疫抑制。
驱动多靶点协同的新模式主要通过双特异性抗体和合理设计的小分子实现。双特异性抗体能够同时结合两个分子靶点，通过免疫细胞重定向（如CD3×CD19）、双重受体抑制（如HER2×HER3）或双重免疫检查点阻断（如CTLA-4×PD-1）来增强疗效并克服耐药性。多靶点抑制剂则通过同时抑制冗余或平行信号网络（如EGFR/c-Met）或利用合成致死原理（如PARP抑制剂联合DNA损伤剂）来应对肿瘤的复杂生物学特性。
挑战与展望
尽管取得了显著进展，一类首创药物开发仍面临严峻挑战。靶点发现瓶颈在于人类蛋白质组中仅有约1-2%同时满足疾病修饰性和可成药性标准，且传统方法如全基因组关联研究（GWAS）和功能筛选常产生大量假阳性，难以转化为临床可行的靶点。临床转化挑战表现为超过90%的候选药物在临床阶段失败，主要原因包括缺乏足够的疗效或安全性问题。这往往源于临床前模型（如小鼠模型）无法准确模拟人类疾病的复杂性，以及替代终点（如无进展生存期PFS）与实际生存获益（如总生存期OS）之间的脱节。此外，组合疗法的临床转化成功率极低，大多未能显示出优于标准治疗的协同效应。可及性与公平性障碍是全球性的，超过50%的FIC药物首先在美国获批，低收入国家平均滞后8年，这受制于各国监管机构的技术基础设施差异、商业策略偏向高收入市场以及先进疗法（如CAR-T）所需的高昂医疗基础设施。
展望方面，利用人工智能（AI）促进创新是关键。AI通过整合多组学数据、知识图谱和深度学习，正在加速靶点识别（如AlphaFold 3预测蛋白结构，PandaOmics?发现新靶点）和分子生成优化（如Generate Biomedicines设计PROTAC）。然而，AI生成的候选药物仍需通过严格的临床试验验证其实际临床获益。解锁下一代模式的潜力意味着细胞疗法将从自体CAR-T向异体、体内工程化及合成免疫回路方向发展；靶向蛋白降解将超越PROTAC，向自噬-溶酶体途径（如AUTACs, LYTACs）扩展，以清除细胞外和膜蛋白。促进一类首创创新的全球转化需要国际监管协调（如WHO的全球基准工具GBT和FDA的Orbis项目）、跨境科研合作以及分层定价和技术转让协议，以确保突破性疗法能惠及全球患者，而不仅仅是发明地。
