JMJD1C介导的表观遗传调控在自身免疫和HIT抗体生成中的作用

《Blood》：JMJD1C-mediated epigenetic control of autoimmunity and HIT antibody production

　　

梅宇|卢洲|张永光|郑永伟|陈玉宏|王大卫|朱楠|文仁仁|王德民

威斯康星州密尔沃基市大学血液研究所，邮编53226

摘要

肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种常见的药物引起的免疫性疾病，发生在部分接受肝素治疗的患者中。其发病机制的核心是肝素、血小板因子4（PF4）以及PF4/肝素反应性抗体组成的免疫复合物。然而，表观遗传修饰在HIT中的作用尚未被充分研究。我们的研究表明，JMJD1C（一种属于赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶3亚家族的蛋白）是调节PF4/肝素特异性抗体产生的关键因素。尽管JMJD1C在整个B细胞发育过程中都表达存在，并且对其正常发育不是必需的，但其缺失会扰乱免疫耐受性，并促进自身反应性抗体的产生，尤其是在系统性自身免疫疾病中，这些自身反应性抗体包括PF4/肝素特异性血小板激活抗体，这是病理性HIT抗体的特征。JMJD1C缺陷的B细胞表现出过度反应性，表现为B细胞受体（BCR）诱导的增殖增强。转录组分析（RNA-Seq）显示，与BCR信号传导、NF-κB激活、细胞周期和系统性红斑狼疮（SLE）相关的通路被上调。CUT&Tag分析表明，JMJD1C缺陷会导致这些通路中基因启动位点的H3K36me1修饰增加，表明表观遗传失调驱动了B细胞的过度活化。此外，对HIT患者B细胞的转录组和调控子分析显示，与BCR信号传导、细胞周期、NF-κB和SLE相关的通路显著富集，这与JMJD1C缺陷B细胞的情况高度一致。进一步的表观遗传分析还发现，HIT B细胞的启动子区域染色质可及性增强，H3K36me1沉积水平升高。这些发现证明了JMJD1C缺陷与人类HIT B细胞之间存在显著的分子重叠，并揭示了HIT发病机制中一种先前未被认识的表观遗传机制。我们的研究首次将表观遗传调控与HIT联系起来，为其病理生理学提供了新的见解。