《Oncology Reviews》：Uncertain magnitude of benefit of early second-generation androgen receptor antagonist treatment in advanced prostate cancer
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指南目前推荐在早期使用第二代雄激素受体信号抑制剂（ARSIs），涵盖去势抵抗性和去势敏感性转移性前列腺癌（联合或不联合化疗）以及非转移性生化复发去势敏感性前列腺癌。研究人员强调了随机对照试验（RCTs）中存在的设计问题，这些问题可能导致早期使用ARSIs的结果
指南目前推荐在早期使用第二代雄激素受体信号抑制剂（ARSIs），涵盖去势抵抗性和去势敏感性转移性前列腺癌（联合或不联合化疗）以及非转移性生化复发去势敏感性前列腺癌。研究人员强调了随机对照试验（RCTs）中存在的设计问题，这些问题可能导致早期使用ARSIs的结果产生偏倚，暗示其获益幅度可能被高估，因而具有不确定性。这些问题包括次优的方案后治疗（post-protocol care）、不充分的对照组以及纳入高度选择性的患者，这些特征在当代癌症RCT中日益普遍。关于早期使用ARSIs真实获益幅度的不确定性，使得卫生技术评估（HTA）变得复杂。认识到此类试验设计问题及其导致的获益幅度不确定性，不仅对个体患者护理至关重要，也对广义的癌症政策决策具有重要意义。
引言
当代癌症护理中的随机对照试验（RCTs）日益显现出设计上的局限性，例如次优的方案后治疗和不足的对照组，这可能使试验结果偏向实验组。同时，广泛使用假定的替代终点（surrogate endpoints）以及纳入高度选择的患者，使得难以估计干预措施在现实世界中的真实获益（effectiveness）。疗效（efficacy，RCT内结果）与效果（effectiveness，现实世界结果）之间的差距（efficacy–effectiveness gap）应被纳入个体患者护理和癌症政策决策的考量。若未审慎考虑导致结果偏向实验组的试验设计与解读问题，癌症干预措施的真实获益可能被高估。这对于指导患者治疗决策及更广泛的癌症政策决策至关重要。全球癌症政策决策受资源、经济约束及文化差异影响，对何为“相关结局改善”的定义亦因国而异。本文将以超过十年的前列腺癌雄激素受体信号抑制剂（ARSIs）RCTs为例，详述导致实验结果偏倚的问题。
前列腺癌是男性中最常被诊断出的恶性肿瘤。转移性前列腺癌患者通常不可治愈，初始治疗为雄激素剥夺疗法（ADT）。新发（de novo）高瘤负荷转移性前列腺癌患者已证实可从ADT联合多西他赛（docetaxel）治疗中获益。尽管初期对ADT有反应，但进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）不可避免。随着阿比特龙（abiraterone）和恩杂鲁胺（enzalutamide）等ARSIs的出现，其在前列腺癌治疗中的地位逐渐前移。本叙述性综述认为，尽管过去十年针对早期使用ARSIs进行了多项重要的RCTs，但其真实的获益幅度可能被高估且仍未明确。“早期使用ARSIs”定义为在多西他赛治疗前的任何阶段使用，包括转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）及局限性前列腺癌（PCa）。
早期ARSIs在前列腺癌治疗中的演变作用
RCTs首先表明，在mCRPC患者中，与安慰剂相比，ARSIs能改善多西他赛治疗后的总生存期（OS）（COU-AA-301，AFFIRM）。随后，RCTs在未接受化疗的mCRPC患者（COU-AA-302，PREVAIL）、新诊断的高危激素敏感性转移性前列腺癌（mCSPC，亦称mHSPC）（STAMPEDE，LATITUDE，ARCHES，PEACE-1，ENZAMET）以及生化复发性前列腺癌（PROSPER，SPARTAN，ARAMIS，EMBARK）中进行了评估。新一代ARSIs阿帕他胺（apalutamide）和达罗他胺（darolutamide）也在mCSPC中进行了研究（ARASENS，ARANOTE，TITAN）。
当治疗前移至更早的病程时，RCTs应明确显示OS、生活质量（QOL）或两者的改善。由于癌症生物学特性，早期用药往往意味着更长的治疗持续时间，导致副作用暴露增加及医疗支出上升。通常，当已证实对晚期有效的药物用于早期时，会使用（假定）替代终点作为主要结局，而这些终点并不总能预测临床获益。对照组应反映试验启动时的标准治疗（SOC）。此外，当测试一种已证实可延长生命的癌症药物于更早的治疗线时（例如从二线姑息治疗前移至一线），对照组患者在疾病进展后应强制交叉（crossover）使用该实验药物。理想情况下，试验纳入的患者应尽可能接近现实世界患者。然而，现代癌症RCT常存在缺陷，导致监管机构和指南制定组织基于有限获益的数据批准新药适应症，这对HTA机构构成了挑战。随着前列腺癌发病率的全球上升，审慎用药和优化资源配置势在必行。监管机构大多批准了早期ARSIs的使用，专业指南也已采纳。本综述识别了16项构成FDA或EMA批准基础的RCTs，旨在批判性评价这些试验的设计和可解释性。
对照组次优的方案后治疗
AFFIRM和COU-AA-301试验证实了ARSIs在紫杉烷类化疗后mCRPC患者中的OS获益。在随后研究ARSIs更早应用的试验中，对照组患者理论上应在进展后交叉使用已证实有效的ARSIs。然而，在肿瘤学RCTs中，当后续治疗线已证实有效时仍拒绝交叉至实验药物是常见问题，这会混淆结果的解释。近期分析显示，少于一半的RCTs报告了方案后数据，而在报告的案例中，超过半数存在次标准治疗。
在评估阿比特龙早于或与化疗联用的试验中，最终发表时，对照组接受方案后治疗的患者中有42%（PEACE-1）至78%（LATITUDE）从未接受过阿比特龙。对于恩杂鲁胺的早期应用研究，最终发表时SOC组中50%（ENZAMET）至72%（ARCHES）的患者从未接受过恩杂鲁胺。达罗他胺RCTs中，5%–65%的患者在疾病进展后从未接受过任何ARSI。阿帕他胺的相关数据为14%–71%。即便不考虑化疗，PEACE-1试验中对照组近五分之一的患者未接受ARSI，且卡巴他赛（cabazitaxel）暴露率更低。这种因素将导致OS获益的高估。若假设对照组患者接受的多种ARSIs并非叠加于同一患者（最佳情况），则从未接受任何ARSI的患者比例范围为5%–53%；若为叠加（最差情况），则该比例为17%–74%。鉴于如此高比例的对照组患者未在进展后接受到延长生命的标准治疗，报告的OS获益很可能被高估。
对照组质量
试验的对照组应反映试验启动时的标准治疗。实证分析表明，约17%的FDA批准基于对照组被认为次优的RCTs。当对照组不能代表当时可用的最佳治疗时，使用次优对照有利于实验组。
在两个评估化疗后进展患者的RCTs中，均使用安慰剂作为对照。尽管可接受，但这值得商榷，因为当时已有数种活性治疗方案。鉴于AFFIRM试验中至少61%的安慰剂组患者接受了方案后治疗，医生选择的对照可能比单纯安慰剂更能反映现实实践。这表明COU-AA-301和AFFIRM中获得的OS获益可能被高估。
对于阿比特龙和恩杂鲁胺，当将其应用前移至mCRPC的化疗前阶段时，使用安慰剂作为对照组是不恰当的。问题在于，当质疑ARSIs在症状性患者中是否优于化疗后使用时，对照组应为当时的SOC（即多西他赛）。这些研究将积极治疗与安慰剂进行了比较，而安慰剂组患者是有症状的。此外，PROSPER研究中，在随机分组前停用了活性药物比卡鲁胺，这不符合当时的指南。TITAN试验的ADT对照组也不恰当，因为入组开始时，ADT联合ARSI、多西他赛或两者联用的优越性早已确立。总之，若干RCTs中对照组的有症状患者未接受最佳护理，从而引入了偏向早期使用ARSIs的偏倚。
替代终点
任何医疗干预措施都应改善生存率、生活质量或两者。因此，RCTs应使用OS、QOL或两者作为主要终点。近年来，药企赞助的肿瘤学RCTs中，（假定）替代终点如无进展生存期（PFS）的使用变得普遍。对于一个假定的替代终点被认为是OS或QOL的有效试验水平预测因子，德国IQWiG框架要求相关系数下限R ≥ 0.85（r2 ≥ 0.72）才被视为高度可靠。通常，替代终点是OS或QOL的不良预测因子。一项关于基于替代终点的肿瘤药物批准的综述发现，仅14%在上市后随访中显示出OS改善。
在晚期前列腺癌中，最近一项包含143项随机试验的荟萃分析证明了缺乏经过验证的OS或QOL替代指标。只有无转移生存期（MFS）已被证明能预测局限性前列腺癌的OS。在所讨论的16项RCTs中，11项以OS作为主要或共同主要终点。五项试验使用了替代终点作为主要终点，其中三项研究MFS，两项报告影像学PFS（rPFS）。当研究OS时不需要替代终点。这些试验中与非验证替代终点相关的结果不应被用作将所研究ARSIs前移至更早治疗线的疗效代理。
选择性患者
RCTs中ARSIs治疗的效应（疗效）是基于高度选择性的患者，这些患者并不代表日常临床实践。通常，参与RCTs的患者更年轻、更健康、合并症更少且潜在的药物相互作用少于日常实践患者，这在前列腺癌试验中也得到了证实。
东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分是转移性前列腺癌患者OS的预测因子。在16项RCTs中，有8项排除了ECOG评分 > 1的患者。在所有试验中，70.1%–100%的患者ECOG评分为0–1。在允许ECOG 2患者的两项RCTs中，ECOG 2患者的具体百分比未详细说明（PEACE-1中29.9%为ECOG 1–2；STAMPEDE中22%为1–2）。在报告ECOG 2患者百分比的试验中，仅有0.1%–10.6%的患者为ECOG 2。这加剧了疗效-效果差距。
治疗持续时间和成本
如上所述，ARSIs在前列腺癌中获益幅度最可靠的确定是在多西他赛后的mCRPC患者中。随着ARSIs给药时间的提前，治疗时间从mCRPC化疗后的7.4个月延长至mCSPC中的长达58个月。这影响了毒性风险以及社会和个人层面的医疗支出（包括自付费用）。
长期给予ARSIs具有潜在风险，包括毒性反应，如癫痫（恩杂鲁胺试验患者中占0.5%）以及与ARSI暴露持续时间明确相关的严重心血管不良事件（AEs）发生率较高。疲劳是恩杂鲁胺治疗的显著副作用。前瞻性观察研究显示，现实世界的疲劳发生率（54.7%）高于试验数据，且与治疗持续时间相关。
昂贵药物带来的经济困扰可能会对QOL产生负面影响，而这种影响并未被当代肿瘤学RCTs的QOL分析所捕获，因为试验中的药物由制药公司资助。在美国，恩杂鲁胺作为mCSPC的一线治疗，其成本效益比计算为每质量调整生命年（QALY）$430,934，在中国为$255,444。按美国每QALY $100,000的支付意愿阈值，恩杂鲁胺作为mCSPC的一线治疗并不具成本效益。即使阿比特龙已过专利期，在许多国家成本仍是问题，长期使用还带来了更密集监测的负担及相关费用。此外，随着新一代ARSIs的出现，长期治疗的高昂成本仍将是一个紧迫的社会问题。
RCTs与现实世界数据
现实世界数据（RWD）应作为临床试验数据的补充，以评估干预措施的有效性，RWD证实了早期使用ARSIs的有效性，但通常显示比RCTs更短的OS和更多的毒性。
一项针对22种肿瘤药物的研究表明，医疗保险受益人的现实世界结局比相应关键临床试验的获益中位缩短了6.3个月。在七项比较ARSI联合ADT与单纯ADT的RCTs中，有五项显示退伍军人健康管理局（VHA）大型现实数据库中的联合治疗组生存时间（40.4个月）短于试验对照组（ADT）患者的生存时间。另一项RWD分析显示，在大学医院接受治疗的患者中，ADT联合ARSI或联合多西他赛的中位OS也与讨论的RCTs中ADT对照组患者的生存相当。RWD还强调了现实环境中患者与RCT参与者在合并症方面的差异。在一项包含90,087名男性的真实世界队列研究中，心血管疾病风险因素非常普遍，而在STAMPEDE试验中则罕见。
局限性
本综述存在若干局限性。分析并非基于系统评价，因此更容易产生偏倚和选择性纳入研究。此外，诸如信息删失（informative censoring）等因素未被分析。报告的方案后ARSI暴露数据往往不完整，需要从最佳到最差情况的情景报告范围，因此只能进行估算。
结论
ARSIs为晚期前列腺癌男性的治疗提供了重要进展。基于上述ARSI RCTs存在的问题，早期使用ARSIs的预期获益幅度尚不确定，获益可能被高估，而毒性可能被低估。
对于被列入世界卫生组织基本药物清单（WHO?EML）的药物，其至少应比标准治疗增加4–6个月的OS。在2025年版WHO?EML中，阿比特龙（恩杂鲁胺为治疗替代）被列为mCRPC的基本药物。最近的观察性研究表明，即使在高收入国家，临床实践中早期ARSIs的使用也相对有限，这归因于指南解读的差异以及对安全性和耐受性的担忧。研究者认为，早期ARSIs获益幅度的不确定性允许在患者护理中进行个体化和 nuanced 处理，而非严格的常规早期使用。这应反映在政策决策中，并允许制定分层的社会指南建议，承认此处详述的底层证据局限性。对于无化疗禁忌症的mCSPC患者，将ARSIs保留用于后期和较短疗程仍然是合理的。在此背景下，比较STAMPEDE方案中ADT+阿比特龙与ADT+多西他赛组，在高危非转移性去势敏感性前列腺癌（nmCSPC）或mCSPC患者中，未能显示出OS、症状性骨骼事件或高级别毒性的差异。
RCTs应向药物监管机构和HTA机构提供可靠数据，以便基于价值医疗原则做出选择。本综述表明，尽管付出了巨大努力，但由于上述RCT设计问题，关于早期ARSIs真实获益幅度的不确定性仍然存在。这些问题在当代癌症临床试验中日益增多，认识到这一点对于指导患者应对日益复杂的癌症管理以及广义的治疗指南制定都至关重要。
