海马体背侧CA1区(dCA1)表征利他学习中的个体差异

《Nature Neuroscience》：Individual differences in prosocial learning are represented in the hippocampal dorsal CA1

　　

动物可以通过观察同种个体习得关于危险的知识，但目前尚不清楚它们是否以及如何通过他人的积极情感状态获取行为。在此，研究人员展示小鼠通过观察示范者(demonstrator)，习得了旨在惠及他人且具有目标导向性和灵活性的行动。化学遗传学沉默实验表明，海马体背侧CA1区(dorsal CA1, dCA1)的活动对于观察者在社会情境中习得动作-结果(action–outcome)关联是必要的。光纤光度记录(fiber photometry recordings)揭示了观察期间dCA1活动模式的个体间差异，这些模式追踪了观察者随后的亲社会(prosocial)或自私行为倾向。光遗传操作(optogenetic manipulations)证明dCA1在观察期间至关重要，并能引导小鼠在未来互动中将行动导向亲社会或自私的选择。该研究提供了一种社会知识传播的小鼠模型，该模型指导亲社会行为，并可能与研究因从他人行动中学习能力受损而导致的疾病相关。

论文解读：海马体背侧CA1区表征利他学习的个体差异

研究背景与动机

分享能力是人类进化的基石，也是亲社会行为的显著特征。尽管观察和模仿在习得危险回避（如观察性恐惧学习）中的作用已被广泛证实，其神经机制涉及前扣带回皮层(anterior cingulate cortex, ACC)、基底外侧杏仁核(basolateral amygdala, BLA)及海马体等区域，但对于如何通过社会传播的信息习得具有正价（positive valence）的行为（即亲社会行为）的神经生物学机制仍知之甚少。现有的观察学习模型多集中于避免伤害，而关于积极情感状态下的社会学习能力及其神经基础存在明显的知识空白。为了填补这一空白，研究人员旨在建立一种小鼠模型，用以探究通过目睹同种个体分享食物奖励来习得决策的过程，并阐明其背后的神经环路机制，特别是海马体背侧CA1区(dorsal hippocampal CA1, dCA1)在这一过程中的作用。这项旨在揭示亲社会行为习得机制的研究发表在《Nature Neuroscience》上。

关键技术方法概述

研究人员主要采用社会决策任务(Social Decision-Making, SDM)范式，在该范式中，“示范者(demonstrator, DEM)”决定是为自己还是与相邻的“观察者(observer, OBS)”获取食物奖励。利用化学遗传学(chemogenetics)技术，通过注射抑制性设计受体(DREADD, hM4Di)在特定脑区实现神经元沉默；利用光纤光度记录(fiber photometry)监测dCA1区钙离子活动；利用光遗传学(optogenetics)对dCA1进行特异性激活或抑制；结合无标记姿态估计(DeepLabCut)和行为分类(SimBA)分析观察者的行为特征；并通过cFos表达和树突棘形态学分析评估神经元活动与结构可塑性变化。样本来源于C57BL/6J小鼠及fos-TRAP转基因品系。

研究结果

小鼠通过观察学习决策

研究人员发现，相比于被不透明隔板隔开的对照组，能够透过金属网观察示范者的观察者(OBS)在随后的决策阶段表现出更多的鼻戳反应(nose pokes)和更高的连贯性指数(coherence index)。这表明观察改善了反应-结果关联的学习。观察者的反应潜伏期也比示范者更短。姿态分析显示，观察者在观察阶段花费更多时间面向示范者，且这一时间与示范者的连贯性正相关。即使更换为单向镜阻止示范者看到观察者，观察者仍能习得行为，表明学习主要由单向观察驱动。重要的是，这种学习并非简单的模仿(mimicry)，因为观察者在决策阶段并未固守示范者选择的特定鼻戳位置，且在改变鼻戳配置或面对熟悉/不熟悉伙伴时，其行为表现出足够的灵活性。

观察者习得社会介导的动作-奖赏关联

分析偏好发现，大多数示范者偏好亲社会选择。相比之下，观察者在决策的第一天就表现出了稳定的亲社会偏好，并在整个测试期间维持。不仅亲社会的观察者，甚至自私的观察者也比其对应的示范者做出了更多的亲社会选择。当决策阶段移除接受者(recipient)时，观察者的鼻戳次数减少，连贯性下降，且亲社会选择减少，表明其行为并非由位置偏好驱动，而是依赖于社会结果。无论示范者是支配型还是从属型，观察者均表现出亲社会增加。此外，观察者在面对不同的熟悉伙伴时也泛化了亲社会行为，但在面对陌生伙伴时亲社会行为下降，强调了熟悉度的重要性。

观察学习的个体差异

研究人员根据决策阶段的偏好将观察者分为亲社会和自私两组。亲社会观察者比自私观察者表现出更多的选择、更高的连贯性指数以及更短的反应潜伏期。在三箱实验(three-chamber test)中，亲社会观察者偏好其示范者而非物体，而自私观察者则相反。在自由社交互动中，亲社会观察者与示范者的鼻对鼻接触更多。主成分分析(PCA)清晰区分了这两组观察者。虽然示范者的整体偏好并未直接决定观察者的行为，但示范者的亲社会选择次数与观察者的连贯性指数呈正相关。

dCA1在观察到的亲社会行为中被激活

cFos表达分析显示，观察者在观察阶段结束后，其dCA1区域的cFos阳性细胞比例高于示范者及其他脑区。树突棘形态学分析表明，相比不透明隔板组，金属网组的观察者在dCA1表现出更高的棘密度和蘑菇状棘(mushroom spines)比例，提示结构可塑性变化。利用TRAP2技术标记观察期间激活的dCA1神经元，发现标记的神经元数量与示范者的亲社会选择次数呈正相关，但与自私选择无关。

dCA1是奖赏和社会结果关联的观察学习所必需的

通过在观察阶段对dCA1进行化学遗传学沉默，研究人员发现观察者的连贯性指数显著降低，且无法习得示范者的偏好，但这种沉默不影响腹侧CA1(vCA1)或在决策阶段进行沉默的效果。这表明dCA1对于在社会情境中习得动作-结果关联是必需的，而非后续回忆。沉默dCA1后，观察者未能建立起示范者亲社会选择与自身后续选择之间的正相关关系，且主要影响那些倾向于亲社会选择的个体。

观察学习招募不同的dCA1神经元模式

光纤光度记录显示，在观察的最后一天，当目睹示范者做出亲社会选择时，随后表现为亲社会的观察者表现出dCA1活动的持续抑制(≈40秒)，而自私的观察者则表现出短暂的激活(≈5秒)。这种差异仅在第五天出现，第三天未观察到，且取决于观察者是否面向示范者。这种活动模式与奖赏传递本身无关，而是与示范者的社会行动预测或价值相关。dCA1的活动水平与观察者的决策偏好评分呈正相关。

光遗传操纵dCA1活动可因果地塑造亲社会行为

在观察阶段，研究人员针对示范者的亲社会选择对观察者的dCA1进行特异性光遗传抑制或激活。结果发现，抑制dCA1（stGtACR2）使得所有观察者偏向亲社会选择，而激活dCA1（hChR2）则导致观察者偏向自私选择。这表明观察期间dCA1的特定活动动态能够因果地塑造未来的社会互动偏好。

结论与讨论

该研究确立了一种小鼠通过观察习得分享食物奖励的社会决策模型，证明了这种学习是目标导向且灵活的。研究发现dCA1是这种观察性亲社会学习的关键脑区，它不仅参与了习得过程，还通过其活动模式编码了个体对未来行为的倾向。dCA1的失活损害了习得而非回忆，且其神经元活动在观察亲社会行为时表现出与后续行为结果相关的特异性模式。光遗传干预进一步证实了dCA1在塑造亲社会或自私选择中的因果作用。这项工作揭示了海马体不仅在空间导航中起作用，还在构建社会认知地图(social cognitive map)中扮演重要角色，为理解亲社会行为的神经基础提供了新的视角，并对研究社会学习障碍相关的神经精神疾病的病理机制具有潜在的重要意义。