丹参素钠通过Nrf2/SLC7A11/GPX4通路抑制铁死亡，从而减轻心肌缺血-再灌注损伤

《Toxicology and Applied Pharmacology》：Sodium danshensu mitigates myocardial ischemia–reperfusion injury by attenuating ferroptosis through Nrf2/SLC7A11/GPX4 pathway

　　

刘平玲|罗云春|张艳|董亚芬|邱正|陈婷|张传

上海大学医学院，中国上海200444

摘要

心肌缺血-再灌注损伤（MI/RI）常见于接受再灌注治疗后发生急性心肌梗死（AMI）的个体。铁死亡（ferroptosis）过程与MI/RI密切相关，而核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）在促进或抑制铁死亡中起着关键作用。丹参素钠（SDSS）是一种从传统中药丹参中提取的水溶性物质，对氧化应激和炎症有显著影响。然而，其具体调控MI/RI的分子机制尚未完全明了。本研究旨在探讨SDSS在缓解MI/RI中的治疗效果及其潜在机制。通过体内和体外模型，我们评估了SDSS对铁死亡及其相关调控因子的作用。心肌损伤通过超声心动图、Masson三色染色和H&E染色进行评估。线粒体功能通过透射电子显微镜和JC-1染色进行检测。铁死亡相关标志物（包括Nrf2、GPX4和SLC7A11）的表达水平通过Western blotting、免疫组化和免疫荧光技术进行测量。研究发现，SDSS通过调节Nrf2通路抑制铁死亡，从而显著保护心脏并减少MI/RI，进而减轻氧化应激并恢复线粒体功能。在体内和体外实验中，SDSS不仅增强了Nrf2的表达水平，还促进了其向细胞核的转运，从而启动了抗氧化防御机制。总之，本研究表明SDSS通过靶向Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路来缓解MI/RI，显示出作为铁死亡抑制剂的治疗潜力。

引言

急性心肌梗死是中国人口中意外死亡的主要原因之一。近年来，其发生率和患病率持续上升（Mensah等人，2023年）；常用的治疗方法包括溶栓和经皮冠状动脉介入（PCI）（Liu等人，2023年；Rao等人，2025年）。然而，血液流动的恢复有时会加重心肌损伤，这种情况称为心肌缺血-再灌注损伤（MI/RI）（Hausenloy和Yellon，2013年）。MI/RI的机制非常复杂，主要涉及活性氧（ROS）的产生、钙超载、线粒体复能和炎症反应（Yellon和Hausenloy，2007年）。早期的临床方法主要针对半胱天冬酶依赖性凋亡（Fuchs和Steller，2011年），但这些方法和药物存在显著缺点。因此，深入了解MI/RI的机制并探索新的治疗途径具有重要的临床意义。

与传统形式的程序性细胞死亡（如凋亡、坏死和焦亡）不同，铁死亡主要由脂质氧化诱导（Xiang等人，2024年）。铁死亡的一个显著特征是铁离子诱导的脂质过氧化物的积累（Hadian和Stockwell，2020年）。目前对铁死亡的研究主要集中在三个途径上：铁离子的积累、脂质过氧化物的增加以及氨基酸抗氧化系统的破坏（Ou等人，2022年；Wang，2023年）。

作为氧化应激反应的核心调节因子，Nrf2调控广泛的细胞保护机制。通过调控Nrf2通路来促进或抑制铁死亡已成为治疗癌症和缺血性疾病的有前景的方法（Dodson等人，2019年）。脂质氧化会产生4-羟基-2-壬烯醛（4-HNE）和丙二醛（MDA）等活性物质，这些物质与多种疾病（包括癌症、糖尿病和心血管疾病）的发生有关。Nrf2被认为是抗氧化防御系统的主调节因子，其许多靶基因在维持或恢复细胞内的氧化还原平衡中发挥作用（Yan等人，2023年）。通常情况下，Nrf2在细胞质环境中与Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）结合，随后通过泛素化过程被降解。在氧化应激下，Keap1被激活并释放Nrf2，Nrf2随后转移到细胞核，促进其下游靶基因的转录和表达（Baird和Yamamoto，2020年）。例如，Nrf2调节铁蛋白轻链和重链（FTH1/FTL）的水平，并降低细胞内游离铁的含量（Ye等人，2025年）。越来越多的证据表明Nrf2在调控铁死亡中起着重要作用。Nrf2调节Xc^?/GSH/GPX4通路，通过影响其关键成分的水平来抑制铁死亡（Chen等人，2022年；Wang等人，2023年；Yu等人，2025年）。

丹参素钠（SDSS）是一种从传统中药丹参中提取的生物活性水溶性化合物。研究表明它具有多种药理作用，如增强抗氧化应激能力、防止细胞死亡和改善线粒体功能（Bao等人，2018年；Zhang等人，2019年）。先前的研究显示，该化合物具有广泛的生物学效应，在治疗心血管和脑血管疾病方面具有巨大的治疗潜力（Zhang等人，2019年）。此外，有证据表明SDSS可通过降低肝脏铁浓度和减少铁引起的氧化应激来抑制铁死亡（Zhang等人，2020年）。进一步研究还发现，SDSS可通过抑制铁死亡并调控与铁死亡相关的Nrf2通路来减轻脑缺血-再灌注（I/R）损伤，并促进小鼠压疮愈合（Yang和Shen，2022年）。因此，鉴于其作为铁死亡抑制剂的潜力，我们认为SDSS可能通过阻断铁死亡来减轻I/R后的心肌损伤（Hu等人，2021年；Guo等人，2025年）。我们推测SDSS通过影响Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路来抑制铁死亡，从而减轻I/R损伤。本研究旨在阐明SDSS通过调控铁死亡在I/R损伤中发挥保护作用的分子机制。

章节摘录

心肌I/R模型

动物实验按照中国科技部发布的《实验动物管理和使用指南》进行。该实验方案已获得上海大学伦理委员会的正式批准（批准编号：ECSHU 2022–110）。实验使用从泰州玉欣生物科技有限公司购买的7-8周龄、体重约25克的野生型雄性C57BL/6小鼠。

SDSS对MI/RI的保护作用

为了探讨SDSS在MI/RI中的作用（图1A），我们首先建立了模拟心肌I/R的小鼠模型（图1B）。通过超声心动图评估建模前后的心脏功能变化（图1C）。结果显示，与假手术组相比，I/R组的左心室射血分数（LVFS）和左心室射血分数（LVEF）显著降低，而SDSS的治疗部分减轻了这种下降并改善了心脏功能。此外，Masson三色染色和H&E染色的结果也支持这一结论。

讨论

急性心肌梗死的高复发率和死亡率对心血管医学领域是一个重大挑战（Nair等人，2021年；Butler等人，2025年）。经皮冠状动脉介入（PCI）是治疗心肌缺血的有效方法。然而，血液流量的恢复可能会进一步损害心肌（Rentrop和Feit，2015年）。目前，某些临床药物

结论

总之，我们的研究发现SDSS通过靶向Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路来缓解由铁死亡引起的MI/RI。使用SDSS进行药理干预可能是预防或治疗MI/RI的有希望的方法。

CRediT作者贡献声明

刘平玲：撰写初稿、数据可视化、软件使用、方法设计、实验设计、数据分析、概念构建。罗云春：撰写初稿、数据可视化、软件使用、方法设计、实验设计、数据分析、概念构建。张艳：软件使用、数据分析。董亚芬：撰写与编辑、方法设计。邱正：结果验证、实验监督。陈婷：撰写与编辑、撰写初稿。

利益冲突声明

作者声明与本研究无关的任何财务利益或个人关系均未被披露。

致谢

本研究得到了上海市浦东卫生局的学术领导人才培养计划的支持（资助编号：PWRD2025-13）。