慢性疼痛与阿片类药物使用障碍共病诊断在全美健康研究计划中的关联：社会健康决定因素、心理健康状况及多基因易感性的作用

《eBioMedicine》：Co-occurring chronic pain and opioid use disorder diagnoses in the All of Us Research Program: associations with social determinants of health, mental health conditions, and polygenic liability

　　

背景：慢性疼痛是一项公共卫生负担，阿片类药物仍是最强效的镇痛药之一。尽管过去十年美国门诊阿片类药物处方率有所下降，且大多数阿片类药物使用障碍（Opioid Use Disorder, OUD）病例现源于非处方阿片类药物（如芬太尼），但发生阿片类药物依赖的风险仍是关注焦点。方法：为评估全美健康研究计划（All of Us Research Program, AoU）中慢性疼痛与OUD共病诊断的患病率，以及遗传易感性和社会健康决定因素（Social Determinants of Health, SDoH）的作用，研究人员利用AoU第8版数据进行了横断面分析。结果：在患有慢性疼痛与OUD共病诊断的参与者中，57%的病例慢性疼痛诊断先于OUD，43%的病例OUD诊断与慢性疼痛同时或先于慢性疼痛。慢性疼痛诊断先出现的参与者患创伤后应激障碍（Post-Traumatic Stress Disorder, PTSD）的可能性较低，自我报告出于非医疗目的使用处方阿片类药物的可能性较低，但记录的阿片类药物处方数量较多。相对于仅诊断为慢性疼痛，共病诊断与受教育年限较少、收入较低、其他精神疾病诊断可能性较高以及慢性疼痛和OUD的多基因评分（Polygenic Scores, PGS）较高相关。相对于仅诊断为OUD，焦虑诊断可能性较高、慢性疼痛多基因易感性较高及OUD多基因易感性较低与共病诊断相关。解读：研究结果表明，社会经济困境和共病心理健康状况是慢性疼痛与OUD共病的危险因素；未来研究应优先考虑这些领域，以改善预防和治疗结局。资助：R03DA059747 (ECJ)；麻醉学系培训基金R90NR021799 (PNRV, BG, ECJ)；K01AA030083 (ASH)。

论文解读：慢性疼痛与阿片类药物使用障碍共病的多维度风险分析

本研究由Emma C. Johnson、Zhen Luo、Pamela N. Romero Villela、Sukruth Kadaba、Nithya Sarabudla、Jared V. Balbona、Burel R. Goodin、Simon Haroutounian、Alexander S. Hatoum及Arpana Agrawal等人开展，成果发表于《eBioMedicine》。研究旨在探讨慢性疼痛与阿片类药物使用障碍（Opioid Use Disorder, OUD）共病在大型生物样本库中的流行特征，并综合分析社会健康决定因素（Social Determinants of Health, SDoH）、心理健康状况及多基因易感性对该共病的影响。

研究背景与现状

慢性疼痛影响美国超过五分之一的成年人，其经济支出超过心血管疾病和恶性肿瘤。尽管2011年至2020年间阿片类药物处方率下降了44%，但同期阿片类药物过量死亡人数却急剧上升，虽然多数死亡归因于芬太尼和海洛因，但处方阿片类药物仍是许多慢性疼痛患者的重要治疗手段。目前，社会经济因素及其他社会健康决定因素显著影响慢性疼痛和OUD的发生，且两者均具有遗传性，全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）估计两者之间存在显著遗传相关性（r_g= 0.26–0.63）。然而，既往缺乏同时将SDoH与全基因组遗传风险纳入考量的研究。全美健康研究计划（All of Us Research Program, AoU）作为一个包含电子健康记录、社会健康决定因素数据及基因组学的大型全国性生物样本库，为同时分析这些风险因素提供了独特机会。

研究方法

研究人员利用AoU第8版数据（Release 8），纳入约633,000名参与者的电子健康记录（Electronic Health Records, EHR）、调查回复及基因组数据。研究定义了慢性疼痛、OUD及相关精神障碍（ADHD、焦虑、双相情感障碍、抑郁、PTSD、精神分裂症）的诊断标准（基于SNOMED代码，要求至少两次独立记录且间隔至少30天）。社会健康决定因素涵盖邻里环境、日常歧视经历、医疗环境中的歧视、感知压力和社会支持五个领域，并通过验证性因子分析提取潜在因子得分。此外，研究计算了慢性疼痛和OUD的多基因评分（Polygenic Scores, PGS），该评分仅针对与欧洲血统相似的个体计算。统计分析采用逻辑回归模型，比较三种结局：（1）慢性疼痛诊断先于OUD vs. OUD先于或与慢性疼痛同时诊断；（2）共病 vs. 仅慢性疼痛；（3）共病 vs. 仅OUD，并校正年龄、性别、种族、族裔及精神病史等协变量。

研究结果

1. 1.
   样本特征与患病率
   研究分析了393,596名具有EHR数据的参与者，慢性疼痛患病率为20.2%，OUD为2.1%。共有4608名参与者患有慢性疼痛与OUD共病诊断，占慢性疼痛患者的5.8%和OUD患者的54.6%。其中，2626人（57.0%）慢性疼痛诊断先于OUD，1982人（43.0%）OUD诊断先于或与慢性疼痛同时发生。共病组平均每人有5.8次阿片类药物处方记录。
2. 2.
   慢性疼痛先于OUD与OUD先于慢性疼痛的比较
   相比于OUD先于或与慢性疼痛同时诊断的参与者，慢性疼痛诊断先出现的参与者患PTSD的可能性较低（OR = 0.49）。此外，前者自我报告出于非医疗目的使用处方阿片类药物的可能性较低（OR = 0.39），但记录的阿片类药物处方最大数量更多（OR = 1.02）。
3. 3.
   共病与仅慢性疼痛的比较
   相比于仅患有慢性疼痛的参与者，共病参与者更可能是男性（OR = 1.64），受教育年限更少（OR = 0.78），收入更低（OR = 0.81），且更可能患有焦虑、双相情感障碍、抑郁和PTSD（OR = 1.35–2.24）。在遗传层面，较高的OUD多基因评分（OR = 1.26）和慢性疼痛多基因评分（OR = 1.15）与共病风险增加相关。记录的阿片类药物处方数量也与共病呈正相关（OR = 1.023）。
4. 4.
   共病与仅OUD的比较
   相比于仅患有OUD的参与者，共病参与者年龄更大（OR = 1.06），更不可能为男性（OR = 0.46），且更可能患有焦虑症（OR = 2.46）。在遗传层面，较高的慢性疼痛多基因评分（OR = 1.13）与共病相关，而较高的OUD多基因评分反而与共病负相关（OR = 0.90）。同样，更多的阿片类药物处方记录与共病相关（OR = 1.12）。

讨论与结论

本研究有四个主要发现：首先，较低的收入和较少的教育年限与共病风险增加相关，这与既往文献一致，表明社会经济劣势是重要风险因素。其次，心理健康共病表现出不同的关联模式，PTSD与OUD先于慢性疼痛相关，而焦虑、双相情感障碍、抑郁和PTSD则与共病相对于单纯慢性疼痛相关。第三，多基因评分分析显示，慢性疼痛和OUD的遗传易感性有助于区分共病病例与单纯诊断病例，提示多基因评分可作为预测模型中的辅助指标，但需注意当前GWAS发现的多样性限制。最后，虽然阿片类药物处方数量与共病显著相关，但其效应量通常弱于遗传易感性或社会经济因素。

研究强调了在慢性疼痛治疗中需综合考虑患者的遗传脆弱性、社会经济劣势及心理健康状况，而非仅关注处方行为。尽管研究具有整合多领域数据的优势，但也存在横断面设计无法确定因果关系、样本可能存在选择偏差以及PGS主要限于欧洲血统人群等局限性。总体而言，该研究为理解慢性疼痛与OUD共病的复杂成因提供了重要证据，并为未来的预防和早期干预策略指明了方向。