药物难治性局灶性癫痫患者非快速眼动睡眠期丘脑发作间期癫痫性和非癫痫性事件：一项立体定向脑电图研究

《eBioMedicine》：Thalamic interictal epileptic and non-epileptic events during NREM sleep in patients with focal epilepsy: a Stereo-EEG study

　　

摘要 背景：在药物难治性局灶性癫痫的立体定向脑电图（SEEG）评估中，丘脑记录越来越多地用于指导神经调控靶点定位。然而，人类丘脑的电生理学特征尚不明确，限制了病理性与生理性活动的区分。本研究旨在表征非快速眼动（NREM）睡眠期间多个丘脑核团的发作间期癫痫性和非癫痫性事件，并检验它们与癫痫发作结局的关联。 方法：我们分析了来自64名药物难治性局灶性癫痫患者的NREM睡眠期SEEG记录。电极对四个丘脑核团进行了采样：中央中核（CM）、丘脑枕（Pu）、腹外侧核（VL）和腹后外侧核（VPL）。患者根据结局分为三组：良好结局、不良结局和手术不可根治组。研究人员分析了丘脑棘波、高频振荡（HFO）、棘波-快活动（spike-fast activity）和睡眠纺锤波（sleep spindle）的比率，并比较了不同核团和结局组间的差异。 发现：丘脑记录揭示了病理性和生理性的发作间期事件。发作间期癫痫事件并不常见。仅有约0.2%的发作起始区（SOZ）棘波传播至丘脑。丘脑棘波-快活动是手术不良结局（CM：p= 0.047，d= 0.46）或手术不可根治性癫痫（VL：p= 0.002，d= 0.84）的指标。相比之下，丘脑睡眠纺锤波普遍存在，但在手术不可根治患者中减少（CM：p= 0.031，d= ?0.58；VL：p= 0.005，d= ?0.79）。最后，研究人员识别出独特的丘脑SEEG模式，包括与纺锤波伴发的棘波、孤立性棘波和生理性快速波纹。 解释：本研究全面描述了NREM睡眠期间丘脑发作间期事件的特征，丰富了我们对丘脑病理生理学的理解，并突显了丘脑记录在术前评估中的价值。

一、 研究背景与目的

癫痫正日益被视为一种大脑网络疾病，丘脑在其中扮演着癫痫发作启动和传播的关键枢纽角色。近年来，在药物难治性局灶性癫痫患者的术前评估中，立体定向脑电图（SEEG）用于记录丘脑活动已变得更加普遍，主要用于指导神经调控的靶点定位和程控。然而，目前对于人类丘脑在发作间期（发作之间）的电生理特征了解甚少，这严重限制了在SEEG解读中区分丘脑的病理活动与正常生理活动的能力，也影响了利用丘脑记录进行手术预后判断或优化神经调控策略的潜力。现有知识的空白主要体现在：SEEG事件在不同丘脑核团间有何差异？丘脑棘波如何与皮质癫痫灶相关联？以及新兴的发作间期生物标志物能否增加临床价值？为了解决这些知识缺口，本研究旨在对四个丘脑核团（中央中核-CM、丘脑枕-Pu、腹外侧核-VL、腹后外侧核-VPL）在非快速眼动（NREM）睡眠期间的发作间期SEEG活动进行系统性研究，建立丘脑发作间期SEEG解读的基准，并探究这些丘脑特征与癫痫预后的关系。

二、 研究方法概要

本研究为一项双中心队列研究。研究纳入了64名在浙江大学医学院附属第二医院和美国杜克大学医学中心接受SEEG监测的药物难治性局灶性癫痫患者，这些患者的植入电极至少有一个接触点位于丘脑内。研究人员从每位患者首个睡眠周期中选取了一段20-60分钟的连续NREM睡眠期SEEG记录进行分析，以最小化伪迹并最大化捕获发作间期事件。通过自动检测算法结合人工复核，识别并量化了丘脑的多种发作间期瞬态事件，包括：癫痫样棘波、高频振荡（分为波纹-ripple，80-250 Hz和快速波纹-fast ripple，250-500 Hz）、作为更特异性癫痫生物标志物的“棘波-快活动”（spike-fast activity，包含棘波-高频振荡和棘波-伽马事件），以及作为生理性标志的睡眠纺锤波。此外，研究人员还分析了发作起始区（SOZ）与丘脑之间棘波的共现情况，并使用替代数据分析来校正随机共现的影响，同时利用格兰杰因果分析评估了SOZ与丘脑之间的功能连接方向性。患者根据手术后的癫痫发作结局（采用Engel分级）被分为良好结局（Engel I）、不良结局（Engel II-IV）和手术不可根治组。统计比较在不同结局组和不同丘脑核团间进行。

三、 研究结果

1. 患者特征

最终队列包括64名患者。在采样核团中，CM记录于50名患者，VL于36名，VPL于31名，Pu于11名。45名患者接受了癫痫手术，其中22名获得良好结局（Engel I），16名患者因SOZ广泛或多灶性而被判定为手术不可根治。

2. 发作间期事件比率在结局组间和不同丘脑核团间的差异

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  总体丘脑事件与结局关联：研究发现，在整体丘脑水平，手术不良结局组和手术不可根治组患者的“棘波-快活动”比率显著高于良好结局组。而手术不可根治组患者的睡眠纺锤波比率则低于良好结局组。单独的棘波、波纹或快速波纹的比率在不同结局组间大多无显著差异。
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  核团特异性分析：在CM核，不良手术结局患者的“棘波-快活动”比率显著升高，而手术不可根治患者的纺锤波密度显著降低。在VL核，手术不可根治患者表现出显著更高的“棘波-快活动”比率和显著更低的纺锤波比率。在Pu和VPL核中，未观察到发作间期事件比率的显著组间差异。
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  不同丘脑核团间的差异：VL核的纺锤波、波纹和快速波纹比率显著高于CM核。CM核的快速波纹和棘波-快速波纹比率则显著高于VPL核。这些发现表明不同丘脑核团具有不同的电生理特征。

3. SOZ与丘脑棘波的共现分析

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  丘脑棘波不总是与SOZ棘波共现：分析表明，除Pu核外，相当一部分（例如在CM、VL中超过半数）的丘脑棘波的发生与SOZ的癫痫样放电无关，提示其可能是独立发生或源于未采样的皮质区域，甚至可能是非癫痫性的生理事件。
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  SOZ棘波很少共现于丘脑：仅有约0.2%的SOZ棘波会与丘脑棘波发生共现（在排除随机共现后）。这一比例在VL核中，不良结局患者显著高于良好结局患者。
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  共现的方向性与功能连接：在存在共现的患者中，多数情况下（74%）SOZ棘波领先于丘脑棘波。此外，SOZ向CM核的功能连接强度与二者间的棘波共现比例呈正相关。

4. 其他独特的丘脑电生理模式

研究还识别出一些独特的丘脑SEEG模式，包括与睡眠纺锤波在时间上伴发的棘波、形态类似棘波但可能为生理性的事件，以及在丘脑（特别是VL核）中相对常见、可能具有生理成分的快速波纹活动，这有别于通常认为皮质快速波纹多为病理性的观点。

四、 讨论与结论

本研究通过对64名患者的多位点丘脑SEEG记录，首次全面描绘了NREM睡眠期间人类丘脑的发作间期事件图谱。主要结论是：

1. 1.
   丘脑SEE事件与癫痫预后相关：尽管SOZ棘波向丘脑的传播罕见，但丘脑“棘波-快活动”的升高与不良手术结局相关，而CM和VL核中睡眠纺锤波的减少则与手术不可根治性相关。这表明丘脑的发作间期活动可作为预后的潜在生物标志物。
2. 2.
   事件特征具有核团特异性：CM核显示出更强的SOZ棘波卷入和更多的癫痫样快活动，而VL核则有更高的纺锤波和HFO活动。这强调了多位点丘脑记录对于全面评估的价值。
3. 3.
   丘脑存在独特的电生理模式：研究揭示了包括纺锤波耦合棘波、独立于皮质棘波的棘样波以及可能的生理性快速波纹在内的独特模式。这些发现突显了在SEEG解读中准确识别丘脑生理特征以避免将其误判为病理活动的重要性。

总之，本研究增进了对丘脑在癫痫网络中作用的理解，为利用丘脑记录优化术前评估、患者选择和神经调控策略提供了重要的电生理学依据。研究人员认为，对丘脑特异性生理模式的进一步认识，对于避免在SEEG解读或神经调控程控中将正常活动误诊为病理至关重要。该论文发表在《eBioMedicine》期刊上。