PLoS Biology |服部素之团队合作解析P2X3受体与治疗慢性咳嗽拮抗剂的复合物结构

　　

2026年4月22日，服部素之/郭常润团队在PLoS Biology发表文章“Structure of the human P2X3 receptor reveals the basis for subtype-selective inhibition by sivopixant”。该项目由复旦大学生命科学学院服部素之课题组与中国药科大学基础医学与临床药学学院郭常润团队合作完成。

研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术获得了人源P2X3受体与ATP和拮抗剂sivopixant的复合物的冷冻电镜结构，并通过电生理学分析技术和分子动力学模拟，探索了拮抗剂结合的决定因素和调节机制，能够为靶向P2X3受体进行药物设计提供新思路。

P2X受体是ATP门控的阳离子通道，其亚型P2X3受体在外周感觉神经元中起重要作用，与慢性疼痛和慢性咳嗽相关。gefapixant是P2X3受体的拮抗剂，已在一些国家被批准用于治疗慢性咳嗽；然而，与P2X2/P2X3异源体相比，它对P2X3受体的选择性有限，从而在味觉方面有较大的副作用。这些促进了具有更好的亚型选择性的新一代拮抗剂的发展，但其亚型特异性别构抑制机制尚不清楚。

研究团队解析获得了人源P2X3受体与ATP和新一代拮抗剂sivopixant的复合物的冷冻电镜结构，发现sivopixant与胞外域中央口袋入口的别构位点结合。通过电生理学的基于结构的突变分析以及与其他亚型P2X受体结构的比较，阐明了P2X3受体选择性别构抑制的结构基础。此外，通过与无配体关闭态和ATP结合开放态的P2X3受体结构进行比较，以及分子动力学模拟，揭示了sivopixant扩展上部身体结构域，抑制通道激活所需的下部身体区域运动，从而在ATP存在的情况下仍阻止通道打开的别构调节变化机制。

与sivopixant结合的P2X3受体的冷冻电镜结构

复旦大学生命科学学院服部素之教授和中国药科大学基础医学与临床药学学院郭常润副教授为论文共同通讯作者，复旦大学博士生赵芷萱与中国药科大学王冬平博士为共同第一作者，复旦大学生命科学学院张金儒青年研究员作为共同作者也参与了本研究，复旦大学为第一通讯单位。

原文链接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3003777