综述：水凝胶作为生物医学领域先进聚合物支架的关键作用：最新进展与挑战

《RSC Advances》：The critical role of hydrogels as an advanced polymeric scaffold in biomedicine: recent progress and challenges

　　水凝胶因其独特的性质而在生物医学工程中成为关键材料，这些性质包括高含水量、生物相容性和可调的机械特性。这些三维亲水网络能够模拟天然生物组织，使其适用于广泛的应用领域，包括药物输送系统、组织工程支架以及伤口愈合和再生医学。本综述探讨了水凝胶的组成、分类和机制，重点介绍了该领域的最新进展和创新趋势。在生物医学工程中使用水凝胶的目的是创造能够紧密模仿天然组织的材料，提供生物相容性并支持细胞功能。本研究探讨了水凝胶在药物输送、伤口愈合、组织工程和诊断中的应用，并对其临床相关性提供了见解。此外，还讨论了当前的趋势和未来发展方向，强调了智能水凝胶、3D打印和生物传感技术等创新。进一步讨论了它们在临床转化中的应用和面临的挑战，为生物医学工程的研究和发展指明了方向。

1. 引言

为了构建能够保持水分或生物液体的三维结构，水凝胶是一个理想的选择。这种亲水聚合物也以纳米凝胶的形式用于生物医学应用中，它具有多孔性和生物相容性。纳米凝胶的亲水性使它们在接触水时能够保持结构并膨胀。在水凝胶的设计中，控制其降解、保持初始形状以及在水中维持机械性能是必须考虑的重要特性。水凝胶具有与生物组织相似的性质，如高含水量、柔软性、与液体相互作用时的低表面张力以及在各种溶剂中的不溶性，使其成为天然组织的有希望的替代品。这种聚合物最重要的分子性质是交联点之间的网孔大小和分子量（无论是共价还是物理交联）。水凝胶可以表现出pH敏感性，使其能够对局部环境的变化做出反应。这种响应性可以影响膨胀行为、药物释放速率和整体机械性能。例如，某些水凝胶会根据周围环境的pH值而膨胀或收缩，这使它们适用于针对体内特定部位的药物输送系统。通过操纵pH响应特性可以改善生物医学应用中的性能，提高治疗效果和材料与生物系统的兼容性。一般来说，通过创建热、化学物质和pH变化等刺激，可以修改水凝胶的性质。

2. 水凝胶的分类

水凝胶可以根据多个标准进行分类。图1总结了水凝胶的分类及其子类别。

2.1. 来源

2.1.1. 天然水凝胶

天然水凝胶来源于天然物质（如海藻酸盐、明胶、壳聚糖），具有生物相容性、生物降解性和适宜的机械性能，使其非常适合用于组织工程应用。这些水凝胶支持细胞粘附、增殖和分化。此外，这些聚合物材料可以被设计成类似于细胞外基质，为组织再生提供有利的环境。

2.1.2. 合成水凝胶

合成水凝胶由合成聚合物（如聚丙烯酰胺、聚乙二醇）制成。合成水凝胶可以被设计成具有特定的机械和化学性能，以适应各种应用。许多合成水凝胶被设计为生物相容的，从而在生物环境中使用时减少不良反应。它们表现出高水分保持能力，这对于药物输送和组织工程等应用至关重要，因为这模仿了生物组织的特性。这些水凝胶可以响应环境变化，根据温度和pH值等因素而膨胀或收缩。与许多天然水凝胶不同，合成变体可以被设计成具有增强的机械性能，使其适用于承重应用。这些水凝胶的降解速率可以精确控制，从而实现药物的可预测释放或在组织工程中的逐渐支架吸收。

2.1.3. 半合成水凝胶

半合成水凝胶同时具备天然和合成聚合物的优点，并具有增强的机械和生物活性。半合成水凝胶是从天然聚合物经过化学修饰得到的，以改善其特定应用的性能，特别是在药物输送系统中。这些修饰可以增强稳定性、控制膨胀行为，并优化敏感药物的释放动力学。

2.2. 化学结构

天然和合成水凝胶有不同的结构。例如，均聚物水凝胶由单一类型的单体制成。均聚物水凝胶，如聚乙烯醇（PVA）和聚丙烯酰胺，被设计为生物相容的，适用于医疗用途，如药物和组织支架。此外，共聚物由两种或更多不同的单体组成。聚醚-醚和聚醚-酯嵌段共聚物因其生物相容性、可调的机械性能以及形成胶束或水凝胶的能力而在生物医学应用中表现出多样性。这些嵌段共聚物的这种结构使它们能够自组装成纳米结构，如胶束，可用于靶向药物输送。另外，互穿网络由两种或更多在分子水平上缠结但未共价键合的聚合物组成。这种独特的结构增强了材料的性能。有趣的是，半互穿网络由两个互穿聚合物网络组成，其中一个为交联聚合物，另一个为线性或轻度交联的聚合物。这种组合增强了水凝胶的机械和功能性能。

2.3. 膨胀行为

永久性水凝胶在膨胀后保持恒定体积。与可能降解或失去性能的传统水凝胶不同，永久性水凝胶被设计为长期稳定和功能性。然而，瞬态水凝胶会对外部刺激做出膨胀和收缩的反应。瞬态水凝胶是指在环境刺激下其物理性质发生暂时、可逆变化的水凝胶，如膨胀或收缩。与随时间保持结构的永久性水凝胶不同，瞬态水凝胶可以动态响应湿度、温度或pH值的变化。

2.4. 构型

在生物医学科学中，水凝胶有不同的构型，如结晶态、非晶态和半结晶态。例如，结晶态指的是水凝胶基质中聚合物链或纳米颗粒的有序排列。非晶态构型指的是水凝胶基质中聚合物链的无序排列。这种结构特性在决定水凝胶的物理和化学性质方面起着重要作用。重要的是，半结晶态水凝胶表现出非晶态和结晶态区域的组合。这种独特的结构赋予了多种应用所需的独特性能。这些水凝胶可以记住它们的原始形状，并在外部刺激（如温度变化）下恢复原状，使其适用于柔性电子、软体机器人和生物医学设备。

2.5. 交联类型

水凝胶的交联有两种不同的方法，分为化学策略和物理策略。化学交联可以通过修改水凝胶的表面性质来提高其生物相容性，减少潜在毒性并促进细胞粘附和增殖。一些化学交联的水凝胶具有自愈能力，可以从损伤中恢复，这有利于在生物医学环境中的长期使用。物理交联的水凝胶是通过非共价相互作用形成的，如氢键、离子相互作用或疏水相互作用，而不是通过化学键。

2.6. 离子电荷

天然水凝胶通常不带电荷，但许多天然水凝胶（如海藻酸盐）通过与钙等离子的离子交联形成稳定的网络，然而，这一过程对离子强度的变化敏感，这可能会影响水凝胶的机械性能和稳定性。离子水凝胶带有正电荷或负电荷，这会影响它们与离子和水的相互作用。离子水凝胶的特点是由于其结构中存在可移动离子而能够导电。

2.7. 对外部刺激的响应

一些水凝胶可以响应温度变化而膨胀或收缩，使其适用于需要温度调节的应用。这是智能/刺激响应性水凝胶。生物响应性DNA水凝胶是一种先进的水凝胶形式，能够响应特定的生物刺激，如核酸、蛋白质或其他生物分子。与传统通常对物理刺激作出反应的水凝胶不同，DNA水凝胶利用DNA的独特性质，实现高度特定和可编程的响应。

2.8. 可降解性

根据生物降解性，水凝胶有两种不同类型。可降解水凝胶可以轻松注入目标部位，在那里它们可以在原位形成凝胶，从而减少侵入性手术的需要。它们被设计为通过生物过程降解，允许身体逐渐吸收，从而无需手术移除。而非可降解水凝胶则被专门设计为保持其结构和功能，而不被生物系统代谢或吸收。

为了完整总结我们的讨论，表1总结了水凝胶的性质、应用和示例。**天然材料**

**藻酸盐：来源于藻类**
• 来自褐藻

**骨：用于骨再生**

**43**

**生物相容性和可降解性**
**软组织：用于软骨修复**

**由于与钙等二价阳离子的相互作用，具有优异的凝胶化性能**
**其他组织：用于伤口愈合**

**能够形成适合药物输送和细胞封装的水凝胶**

**明胶：来源于胶原蛋白**
• 来自胶原蛋白
**骨：用于骨再生**

**44**

**可降解性，并促进细胞粘附**
**软组织：用于软骨修复**

**亲水性，允许大量吸水**
**其他组织：用于伤口愈合**

**支持组织再生和伤口愈合**

**壳聚糖：来源于几丁质**
• 来自几丁质（存在于甲壳类动物外壳中）
**骨：用于骨再生**

**45**

**具有抗菌和抗真菌特性**
**软组织：用于软骨修复**

**促进止血和伤口愈合**
**其他组织：用于伤口愈合**

**在酸性pH值下能够形成水凝胶**

**胶原蛋白：天然的细胞外基质（ECM）模拟物**
• 天然细胞外基质（ECM）蛋白
**骨：用于骨再生**

**42**

**促进细胞粘附、增殖和分化**
**支持血管生成**

**支持组织再生和伤口愈合**

**合成材料**

**聚丙烯酰胺**
• 高吸水能力
**骨：用于骨折修复**

**通过交联可以调节机械性能**
**生物相容性但缺乏可降解性**

**软组织：用于肌腱修复**

**聚乙烯二醇**
• 亲水性、无免疫原性且生物相容性
**骨：用于骨折修复**

**通过调整分子量可以定制降解速率**
**软组织：用于肌腱修复**

**常作为药物输送和可注射水凝胶的基础**
**其他组织：用于皮肤替代品**

**聚己内酯**
• 可降解的聚酯，降解速率较慢
**骨：用于骨折修复**

**高机械强度和柔韧性**
**软组织：用于肌腱修复**

**疏水性材料，但可与亲水性材料结合以增强性能**
**其他组织：用于皮肤替代品**

**适用于承重应用，如骨支架**

**复合材料**
**基于羟基磷灰石的支架**
• 模拟天然骨矿物质组成
**骨：用于羟基磷灰石支架**

**骨传导性，增强机械强度**
**软组织：用于混合软骨修复**

**生物相容性，但单独使用时较脆；常与聚合物结合使用**
**其他组织：用于多组织支架**

**天然-合成混合物（例如，胶原蛋白-PEG）**
**平衡生物相容性（天然）和机械可调性（合成）**
**骨：用于羟基磷灰石支架**

**支持细胞粘附和可控降解**
**软组织：用于混合软骨修复**

**适用于混合组织支架，如软骨或肌腱修复**
**其他组织：用于多组织支架**

**纳米复合水凝胶**
**结合纳米粘土或羟基磷灰石等纳米颗粒以增强性能**
**骨：用于羟基磷灰石支架**

**提高机械强度、耐用性和生物活性**
**软组织：用于混合软骨修复**

**适用于多组织工程和3D打印支架**
**其他组织：用于多组织支架**

**图2简要说明了水凝胶的相关性能，如生物相容性、亲水性、可降解性、孔隙率和机械性能。在本综述部分，我们重点讨论了上述对生物医学科学中水凝胶特定应用重要的性能。**图2**

**水凝胶的性能总结。**

**3. 水凝胶的主要性能**

**3.1. 生物相容性**
水凝胶与细胞相互作用，支持细胞粘附、增殖和分化。这一点至关重要，因为细胞需要附着在支架上以形成组织。可以通过特定的表面性能来设计水凝胶，例如加入生物活性分子以促进细胞粘附和信号传导。智能生物相容性指的是导电水凝胶不仅与生物组织兼容，还能动态响应周围生物环境，从而增强其功能和治疗潜力。导电水凝胶通常被设计为能够响应环境刺激，如pH值、温度或离子浓度的变化。这种响应性使水凝胶能够实时调整其性能，以优化与生物组织的相互作用。例如，可以控制水凝胶的膨胀行为以促进营养物质和废物的扩散，同时调节导电性以实现最佳的电刺激。**水凝胶的生物相容性的一个重要应用是，当钙离子与磷酸基团在生理溶液中接触时，会在水凝胶表面形成羟基磷灰石，这有助于骨损伤处新组织的生长。水凝胶中的磷酸基团增加了其在体内的化学亲和力以及生物活性和生物相容性。**水凝胶的性能使其适用于需要灵活性和耐用性的应用，特别是它们的生物相容性确保它们可以在生物环境中安全使用，例如可穿戴传感器或医疗设备。水凝胶无需外部粘合剂即可附着在表面上，具有自我修复能力和抗磨损性，使其成为先进柔性电子产品的有前景的材料。**

**3.2. 亲水性**
特别是用于软骨替代的水凝胶，由于其高亲水性而表现出显著的水分保持能力。这种保持水分的能力对于维持软骨在体内的机械和生物功能至关重要。软骨作为一种天然组织，主要由水组成，其独特功能依赖于保持水合的凝胶状状态，以提供减震和促进关节运动。水凝胶的亲水性确保它们能够吸收和保持大量水分，模仿天然软骨的水分含量和机械性能。**在合成和表征用于人工肌腱应用的壳聚糖/胶原蛋白/聚己内酯水凝胶薄膜时，水凝胶的保水能力对于材料的机械和生物成功至关重要。水分保持支持肌腱替代所需的机械柔韧性和生物相容性，增强细胞功能和组织再生，并帮助水凝胶模仿天然肌腱环境。**水凝胶中亲水性和疏水成分的仔细平衡确保其能够保持水分，与周围组织良好结合，并为肌腱修复和再生提供支持性基质。**

**3.3. 机械性能**
与多价阳离子交联的水凝胶表现出高韧性和从应变中恢复的能力。藻酸盐链之间的离子交联提供了弹性，使材料在拉伸或压缩后能够恢复到原始形状，这对于伤口愈合和软组织修复等应用至关重要。**明胶基水凝胶的拉伸强度主要受交联程度的影响。光聚合可以精确控制交联密度，从而影响水凝胶的结构完整性。更高的交联密度会产生更强的水凝胶，能够更好地抵抗机械力，这对于支持细胞在承重应用（如软骨或骨组织工程）中非常重要。这些水凝胶的压缩强度可以通过调整光聚合过程中的光照来调节。更强、交联更密集的水凝胶可以在不塌陷的情况下承受更高的压缩力，这对于需要支架承受物理压力的应用（如软组织修复）特别相关。**水凝胶在变形后恢复其原始形状的能力对于确保药物释放时的性能至关重要。通过改变水凝胶的组成可以调整弹性恢复，从而实现最佳的药物释放特性，包括随时间控制药物释放。**图3展示了水凝胶的机械性能，强调了多价阳离子在交联藻酸盐链中的作用。**

**3.4. 可降解性**
水凝胶可以用可降解的键（如酯键或酰胺键）合成，这些键容易发生水解或酶切。这些键在暴露于水、酶或pH值变化时会降解，导致水凝胶基质随时间逐渐分解。一些水凝胶通过温度、离子强度或pH值的变化发生物理降解，从而破坏聚合物网络。例如，温度敏感的水凝胶在较高温度下可以从凝胶相转变为溶胶相，导致材料降解。**周围环境中的离子强度和盐浓度也会影响DNA水凝胶的稳定性。高浓度的盐会破坏水凝胶网络，导致逐渐降解，而较低的离子条件可能保持凝胶的结构完整性。**

**3.5. 孔隙率**
水凝胶内的孔径大小、形状和分布对其生物功能起着关键作用。大孔径有助于细胞迁移和营养物质扩散，而小孔径可能提供更多的细胞附着支持。组织工程的理想孔径大小取决于目标组织类型。例如，用于骨组织工程的支架可能需要比用于皮肤或软骨再生的支架更大的孔径。**采用多种方法将孔隙率引入水凝胶，包括气体发泡、冷冻干燥、孔隙剂浸出和模板辅助方法。多孔水凝胶可用于环境清理，例如从水中去除污染物，因为它们具有高表面积和吸收能力。**图4展示了水凝胶的孔隙率，显示大孔径如何支持细胞迁移和营养物质扩散，而小孔径则增强细胞附着。**图4**

**4. 水凝胶的生物医学应用**
考虑到前几节讨论的性能和特性，水凝胶被广泛应用于各个行业。在医疗和制药行业，水凝胶用于生产先进的伤口敷料、可控药物输送系统、组织工程和隐形眼镜。在农业领域，这些材料有助于改善土壤中的水分保持，实现肥料的逐渐释放，并控制干旱地区的湿度。**在化妆品和个人护理行业，水凝胶用于生产面膜、保湿霜和护发产品。在食品行业，它们用作增稠剂和智能包装，以延长食品产品的保质期。水凝胶还应用于生物技术和环境科学，用于水净化、污染物吸收和生物传感器的开发。在纺织行业，这些材料用于生产自清洁和吸湿织物。此外，在电子和电池行业，水凝胶用于开发柔性电池、生物传感器和软电子设备。**在下一节中，将具体探讨水凝胶在生物医学工程和医学中的应用。**

**4.1. 药物输送**
利用水凝胶及相关纳米复合材料进行药物输送，强调它们能够封装治疗剂并按特定时间和速率释放它们。**纳米颗粒（如HALloysite纳米管）可以通过改善药物装载、释放控制和治疗效果来增强水凝胶在药物输送系统中的性能。**图5显示了当纳米颗粒和水凝胶在受控环境条件下结合时，它们可以在各种医疗领域中使用的总结。**

**图5**

**不同参数在水凝胶生物医学研究中的应用。己内酯是一种常用的内酯单体，用于合成聚己内酯（PCL）等聚酯，以其良好的机械性能、缓慢的降解速率和生物相容性而闻名。与琥珀酸结合使用时，己内酯可以创建更柔韧和耐用的水凝胶。其加入可以提高材料支持组织生长的能力，并延长水凝胶在体内的功能寿命。**水凝胶可以定制以特定方式释放药物，例如通过扩散、侵蚀或两者的结合。在扩散控制系统中，药物通过水凝胶基质以可控制的速率扩散。在侵蚀控制系统中，水凝胶随时间缓慢降解，随着基质的分解释放药物。**在一项研究中，创建了一种热响应水凝胶，它可以根据温度变化发生相变。这种温度敏感性使得水凝胶在较低温度下保持溶胶状态，便于注射或植入。达到体温后，水凝胶发生凝胶化，在目标位置形成稳定的网络，然后以可控方式释放封装的多柔比星。这项研究的数学建模方面专注于预测水凝胶中的药物释放动力学。**研究人员使用模型来理解诸如凝胶化时间、交联密度和药物装载量等参数如何影响释放速率。通过精细的建模，他们能够优化配方，确保多柔比星逐渐释放，从而在最大化治疗效果的同时最小化毒性副作用。除了这些方面，还存在其他挑战和限制。精确控制药物释放速率是困难的，特别是对于溶解度不同的药物。一些水凝胶较为脆弱，并且会随时间降解，这可能导致药物突然释放。在某些合成水凝胶中，体内可能会发生炎症和免疫反应。并非所有药物都能在水凝胶结构中均匀溶解或分散，一些疏水性药物需要化学修饰。某些先进水凝胶的生产成本较高。水凝胶在生物环境中的膨胀速率可能会导致药物释放速率的变化。高含水量水凝胶中的微生物生长可能会成为问题。在某些情况下，药物可能在到达目标部位之前就被无意中释放了。鉴于这些挑战，研究仍在不断改进水凝胶的性能，并设计智能水凝胶以最小化这些限制并优化其在药物输送中的应用。为了增强药物释放控制，可以利用智能水凝胶和纳米载体。增加交联并加入增强纳米颗粒可以提高机械稳定性。使用生物相容性聚合物有助于减少免疫反应。对于疏水性药物的更好装载，表面化学修饰和纳米包封是有效的。通过使用低成本的生物聚合物和3D打印可以降低生产成本。混合水凝胶和动态交联有助于控制膨胀并防止早期降解。抗菌剂可以防止细菌生长。此外，靶向生物分子可以实现更精确的药物输送。这种结构是通过化学或物理键将聚合物链交联来实现的。各种实验的结果表明，增加水凝胶的固体含量可以提高界面韧性和剪切强度。这些发现表明，水凝胶具有较高的组织粘附能力，在伤口愈合或手术等医疗应用中可能有益。

4.2 伤口愈合

水凝胶在伤口护理中的作用在于它们能够吸收伤口中的渗出物，同时为组织提供水分，防止伤口干燥。湿润的环境是有益的，因为它通过促进细胞迁移、减轻疼痛和减少疤痕形成的风险来加速愈合过程，而疤痕形成会妨碍组织再生。水凝胶的水分含量还有助于分解坏死组织，进一步支持愈合过程。水凝胶敷料通常易于应用，并能贴合伤口的形状，提供物理保护和保湿屏障。这一屏障有助于防止感染，同时保持细胞生长和组织修复的最佳条件。在愈合过程中，尤其是在可能需要手术干预的骨骼损伤中，感染风险是一个重要问题。水凝胶作为保护屏障，减少了细菌污染的机会，同时保持伤口处的湿润。水凝胶支持成纤维细胞、角质形成细胞和内皮细胞的移动，这些细胞对组织再生和伤口闭合至关重要。水凝胶可以包含抗菌化合物，如银纳米颗粒、氯己定或天然抗菌剂（例如蜂蜜或茶树油），以防止细菌生长，从而降低感染风险。自愈水凝胶是一项前沿技术，它使水凝胶在受到机械损伤（如撕裂或穿刺）后能够恢复其原始结构。这在临床环境中尤为重要，因为糖尿病患者的伤口通常需要频繁更换敷料，而在更换敷料过程中破坏愈合组织的风险很高。糖尿病患者由于血液循环不良、慢性高血糖和免疫功能障碍等因素，常常经历伤口愈合延迟或受损。一些水凝胶被设计用来改善氧气向伤口床的扩散，这对糖尿病患者的愈合至关重要。然而，在糖尿病伤口中还有额外的挑战，因为高血糖水平和低氧供应会导致渗出物增多、感染和持续炎症。赵及其同事最近开发了一种创新的水凝胶GEL-MOF-rPDA，其灵感来自蜘蛛的捕猎方式。这种材料结合了还原多巴胺纳米颗粒（rPDA）和基于铜的MOF，所有这些都嵌入通过Schiff碱化学方法创建的生物相容性基质中。它的独特之处在于能够通过分解细菌膜并释放铜离子和单线态氧等抗菌剂来抵抗感染，对细菌的杀灭成功率达到了99.9%。在使用大鼠皮肤缺损模型的测试中，这种水凝胶在十天内促进了92%的伤口闭合。通过结合多种好处——如止血、减轻炎症、抵抗感染和支持组织修复，这种水凝胶还促进了血管生长和新组织的形成，使其成为实际伤口护理中的有前景的工具。总之，水凝胶在伤口敷料中的一些优势包括：水凝胶含有高水分，为伤口创造了一个湿润的环境，这加速了组织修复并防止伤口干燥和形成疤痕；水凝胶在应用于皮肤时会产生冷却感，有助于减轻疼痛和炎症，这一特性对于烧伤和疼痛性伤口特别有用；一些水凝胶含有抗菌剂，可以防止细菌生长，降低感染风险；水凝胶有助于软化并自然去除伤口中的坏死组织，而不会损伤健康组织；这些敷料适用于各种类型的伤口，包括压疮、糖尿病伤口、手术伤口和烧伤。尽管有这些优势，这些系统也有一些缺点：由于水分含量高，水凝胶可能会迅速干燥，需要频繁更换，这可能既耗时又昂贵；这些敷料不适合高渗出量的伤口，因为它们的吸收能力较低，可能需要与更吸水的敷料结合使用；如果使用不当或过于湿润，水凝胶可能会创造一个促进细菌生长的环境，增加伤口感染的风险；这些敷料适合干燥和坏死的伤口，但对于有大量渗出物的深层伤口效果较差。

4.3 组织工程

智能水凝胶可以在其基质中封装细胞，为细胞生长提供物理支持和可控的微环境。这在干细胞治疗或创建组织构建物等应用中特别有用，其中细胞需要以存活状态被输送到损伤部位。水凝胶的机械性能可以根据正在再生的组织的具体要求进行调整。例如，为骨组织工程设计的水凝胶可能需要更高的硬度，而用于皮肤或软骨的水凝胶则需要更加柔韧和弹性。水凝胶已被用于烧伤患者的皮肤再生、骨骼修复，甚至作为软骨缺陷的注射解决方案。在这种方法中，水凝胶作为三维支架，封装细胞并提供细胞生长和增殖所需的环境。这种组合在皮肤、软骨或骨骼等受损组织的再生中特别有用，因为水凝胶可以轻松模仿天然组织的特性，有助于更有效和更快的愈合。然而，水凝胶在组织工程中的应用也伴随着挑战和限制。水凝胶通常结构柔软，对机械力的抵抗力较弱，不适合用于承重组织，如骨骼和软骨。许多水凝胶在植入体内后迅速降解或发生结构变化，可能导致其预期功能的丧失。水凝胶有时无法充分调节细胞粘附、增殖和分化等生物相互作用和过程。在厚组织中，水凝胶内营养物质、氧气和生长因子的扩散不足可能导致细胞坏死。许多水凝胶不适合生物打印技术，因为难以控制其粘度和结构稳定性。然而，也可以提出一些解决方案。将水凝胶与纳米颗粒、增强聚合物（如聚己内酯或纳米复合材料）结合使用，或使用双网络水凝胶可以提高机械强度。通过智能交联机制（如酶或pH敏感的聚合物键）对水凝胶进行工程改造，可以增强其寿命和可控的分解。用生物活性肽（如RGD序列）修饰水凝胶表面，加入生长因子或应用生物活性涂层可以增强细胞粘附和分化。设计多孔结构或在水凝胶中整合微通道和智能输送系统可以改善组织内的营养和氧气流动。采用基于挤出的生物打印、预聚物水凝胶打印或混合天然-合成聚合物组合等创新技术可以提高打印水凝胶的精确度和结构完整性。以下小节讨论了水凝胶在组织工程中的其他应用。

4.3.1 细胞培养

水凝胶在组织工程的细胞培养中作为三维支架发挥着非常重要的作用。由于它们的结构与天然细胞外基质相似，它们为细胞提供了生长、增殖和分化的环境。水凝胶可以重现组织的物理和化学条件，使细胞能够保持其自然功能。通过调整水凝胶的硬度、渗透性等特性，可以实现细胞粘附和生长的最佳条件。水凝胶可以作为药物或生长因子的载体，实现这些物质向细胞的可控输送。在水凝胶生物打印中的应用使得制造出与天然组织结构高度相似的复杂三维结构成为可能。

4.3.2 干细胞研究

凭借其三维网络结构和可调的机械性能（如弹性模量和网络密度），水凝胶可以创造出类似于天然ECM的微环境。这一特性极大地促进了细胞-基质相互作用的研究以及干细胞对机械刺激的反应研究。通过水凝胶表面的化学工程和加入生物活性配体（如RGD肽），可以创建细胞粘附的位点（整合素）。这增强了增殖并指导与分化相关的信号通路。由于水凝胶能够保留生物分子，它们成为控制释放生长因子（如BMP）和药物的有效系统。这种持续释放在三维环境中创建了精确引导干细胞分化途径的信号梯度。图6展示了骨细胞和水凝胶在骨再生过程中的作用。

4.3.3 自愈

自愈水凝胶由聚合物网络组成，其中的键（无论是氢键、离子键还是可逆共价键）都是动态形成的。因此，如果发生断裂或损伤，这些键会迅速重新组装，恢复材料的整体结构。由于自愈能力，这些水凝胶可以用作敏感表面的保护涂层或电子组件的材料。在经常受到弯曲和压缩等机械变形的柔性传感器系统和可穿戴设备中，自愈水凝胶有助于保持长期性能。它们的快速愈合增强了传感器功能的耐用性和稳定性。

4.4 诊断（成像和传感）

在生物医学成像中，水凝胶被用作荧光染料、量子点或磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）对比剂的载体。水凝胶的高水分含量使其与生物组织有更好的兼容性，从而实现更清晰、更准确的成像。此外，水凝胶可以被设计成以可控的方式释放成像剂，随着时间的推移或对特定刺激作出反应来提高图像分辨率。水凝胶可以被设计成检测多种生物标志物，包括病原体、葡萄糖水平或癌症生物标志物，从而实现实时监测和诊断。在一些应用中，水凝胶同时具备生物传感和成像功能。例如，一种水凝胶可以同时检测生物标志物并释放荧光染料，以实现实时跟踪和监测。由于水凝胶的独特性质，它们在生物传感器中有许多应用。水凝胶的主要优势之一是它们的柔韧性和生物相容性，这使得它们能够轻松与活体组织相互作用，因此非常适合在生物环境中使用。此外，水凝胶能够吸收和保持大量的水分，这对于在潮湿或生物环境中运行的生物传感器非常有益。某些水凝胶还能对环境变化（如pH值、温度或离子）作出反应，使它们适合作为生物传感器中的活性传感器。而且，水凝胶可以被塑造成各种形状，这对于制造具有特定设计的传感器非常有利。它们还可以帮助生物传感器中的信号传输，从而提高传感器的性能。然而，水凝胶也有一些缺点。一个显著的缺点是它们的稳定性随时间降低。由于环境变化或时间的推移，水凝胶可能会发生结构变化，这可能会影响生物传感器的性能。此外，水凝胶通常具有较弱的机械性能，可能容易受到拉伸或压力的影响，这在需要高机械强度的应用中是个问题。水凝胶还高度依赖水分，因此在干燥或低湿度环境中可能表现不佳。与其它材料相比，水凝胶的生产成本也可能更高。为了提高水凝胶在生物传感器中的性能，可以考虑几种解决方案。一种方法是增强水凝胶的机械结构。这可以通过向水凝胶中添加纳米颗粒、增强聚合物或纤维来实现。为了在干燥环境中提高性能，可以使用具有更好保水性能的特殊水凝胶，或者将它们与其他材料结合使用。精确地塑造和模制水凝胶也有助于改善其性能和生物传感器的性能。此外，对水凝胶表面的工程改造可以帮助修改它们对不同材料的反应性，从而提高传感器的灵敏度。使用能够对环境变化作出反应的智能水凝胶可以进一步提高生物传感器的性能。总之，尽管存在一些缺点，但由于其众多优势，水凝胶仍被认为是生物传感器中最有前景的材料之一。通过进一步的优化，它们可以在各个领域实现更好的性能。

5. 结论与未来展望

总之，由于水凝胶独特的保水能力、生物相容性和柔韧性，它们已成为生物医学工程中的核心材料。这些特性使它们在从药物输送系统、伤口愈合到组织工程和假体装置等广泛应用中都非常有效。水凝胶技术的最新进展，特别是在响应性和功能性水凝胶的开发方面，进一步扩展了它们在应对复杂医疗挑战方面的潜力。水凝胶能够模仿天然生物组织并对环境刺激作出反应，从而提供更有效和个性化的治疗选择，改善患者的治疗效果。此外，将水凝胶与3D打印和纳米技术等先进技术相结合，为再生医学和植入式装置开辟了新的前景。最终，水凝胶将在生物医学工程的未来发挥更加关键的作用。它们的多功能性和适应性使它们成为开发下一代治疗解决方案和医疗技术不可或缺的材料。随着研究的不断进步，水凝胶无疑将推动创新，提高医疗质量并重新定义医疗治疗的可能性。其中一个最重要的进展是使用微流控技术来控制水凝胶的制备。这项技术允许精确操控流体流动，以在微观尺度上制造出大小和形状均匀的水凝胶。微流控设备可以精确控制聚合物浓度、交联条件和颗粒大小等参数，从而获得更一致和可重复的水凝胶性能。微流控系统能够快速且大规模地生产水凝胶，这对于大规模的药物输送应用至关重要。另一个重要方面是基于水凝胶的电化学生物传感器。近年来，基于水凝胶的可穿戴电化学生物传感器因其潜在的实时健康监测能力而受到广泛关注，特别是在可穿戴设备的背景下。这些传感器利用水凝胶作为水溶性和生物相容性聚合物的独特性质，与汗液、间质液和唾液等生物流体相互作用。当与电化学检测机制结合时，它们提供了一种非侵入性、连续且实时的方式来监测与各种健康状况相关的生物标志物。另一个最新进展是开发了能够实时监测伤口状况的智能水凝胶。这些水凝胶集成了能够检测伤口pH值、温度、葡萄糖水平或感染标志物的传感器。对于糖尿病患者来说，监测葡萄糖水平至关重要，因为高血糖会阻碍愈合过程。配备传感器的智能水凝胶可以为医疗提供者提供连续的数据，实现更加个性化和有效的伤口管理。此外，这些传感器通常与无线通信技术结合使用，允许远程监测，这对于行动不便或难以获得医疗设施的患者特别有用。最近的研究集中在提高水凝胶的生物活性以促进组织愈合和再生上。含有生长因子、生物活性肽或小分子的生物活性水凝胶可以刺激牙髓干细胞（DPSCs）的增殖和分化。这些生物活性成分在引导细胞行为、促进血管生成和增强牙髓组织再生方面起着关键作用。例如，含有BMP-2（骨形态发生蛋白2）和VEGF（血管内皮生长因子）的水凝胶在支持血管化和牙本质-牙髓复合体再生方面显示出潜力。3D打印技术的发展彻底改变了组织工程中水凝胶支架的设计。3D生物打印允许精确制造出具有复杂几何形状的支架，这些支架可以更准确地模仿天然牙髓组织的结构。通过使用水凝胶作为打印生物墨水，研究人员可以制造出促进细胞浸润、血管生成和适当组织组织的支架。这种方法能够创建高度定制的支架，以满足特定患者的牙髓再生需求。纳米复合水凝胶可以用作软体机器人中的软执行器和传感器。这些材料可以用来制造能够在非结构化环境中执行精确任务的灵活且响应迅速的机器人，例如在医疗保健、农业或灾难救援领域。未来的研究可能会集中在将这些水凝胶整合到仿生机器人或假体中，以实现更自然的运动和更好的控制。此外，用于3D打印的纳米复合水凝胶的发展正在不断进步，可以应用于组织工程、器官再生和假体开发。通过结合水凝胶的生物相容性和纳米颗粒的结构强度，这些材料可以用于创建精确和高效的医疗应用结构。纳米复合水凝胶的最新进展表明，这些材料在传统用途之外具有巨大的应用潜力。从医学和环境到能源存储、智能纺织品和食品包装，这些材料正在改变许多行业。然而，要充分发挥它们的潜力，还需要进一步的研究来优化其性能、扩大生产规模并了解它们在复杂系统中的相互作用。纳米复合水凝胶的未来充满希望，为各个领域提供了创新的机会。

利益冲突

作者声明与本文的研究、作者身份和/或出版物没有潜在的利益冲突。

数据可用性

本综述没有包含任何原始研究结果、软件或代码，也没有生成或分析任何新数据。

致谢

我们衷心感谢伊朗大不里士的伊斯兰阿扎德大学、阿米尔卡比尔技术大学以及大不里士医科大学的药学分析研究中心（78783）对这项研究工作的重大支持和关键贡献。他们对这项工作的贡献是无价的。