Nivolumab（纳武利尤单抗）联合放化疗（CCRT）后序贯纳武利尤单抗联合或不联合Ipilimumab（伊匹木单抗）治疗初治局部晚期III期非小细胞肺癌（NSCLC）：一项随机III期试验

《Nature Cancer》：Nivolumab plus chemoradiotherapy followed by nivolumab with or without ipilimumab for untreated locally advanced stage III NSCLC: a randomized phase 3 trial

　　

摘要 超过50%的不可切除III期非小细胞肺癌患者在接受同步放化疗（CCRT）标准治疗和度伐利尤单抗巩固治疗后，在18个月内会出现疾病进展或死亡。本研究入组了未经治疗的、不可切除的III期非小细胞肺癌成年患者，随机分配至纳武利尤单抗联合CCRT后序贯纳武利尤单抗联合Ipilimumab巩固治疗（A组）、纳武利尤单抗联合CCRT后序贯纳武利尤单抗单药巩固治疗（B组）或CCRT后序贯度伐利尤单抗巩固治疗（C组）。主要终点是A组与C组之间的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、B组与C组的PFS、缓解率和安全性。中位随访30.5个月时，纳武利尤单抗联合Ipilimumab组与度伐利尤单抗组之间的主要终点PFS无统计学显著差异（风险比（HR）：0.95，96%置信区间（CI）：0.77–1.19；P= 0.65）。描述性OS分析显示无改善（HR：1.12，95% CI：0.87–1.43）。与度伐利尤单抗相比，纳武利尤单抗单药并未改善PFS或OS（PFS HR：0.84，95% CI：0.69–1.04；OS HR：0.97，95% CI：0.76–1.24）。纳武利尤单抗联合Ipilimumab以及纳武利尤单抗单药联合CCRT导致了更高的肺炎发生率。这些结果强调了为该类患者探索新型有效治疗的必要性。

研究背景、问题与研究目的

局部晚期III期非小细胞肺癌约占所有NSCLC病例的30%。当前，以III期PACIFIC研究结果为基础确立的同步放化疗（CCRT）后序贯度伐利尤单抗（一种抗PD-L1抗体）巩固治疗，是不可切除III期NSCLC的标准治疗方案。尽管该方案带来了获益，但超过50%的患者在18个月内仍会出现疾病进展或死亡，5年总生存率约为43%，凸显了改善此类患者长期结局和治愈率的未满足需求。

放疗与免疫治疗联合的理论基础在于其潜在的协同作用。放疗可引发广泛的T细胞反应，而免疫检查点抑制剂可防止T细胞耗竭和抑制，从而将局部的免疫原性事件转化为全身、持久的抗肿瘤反应。临床前模型显示，放疗联合抗PD-L1治疗优于单用任一治疗。此外，在转移性NSCLC中，纳武利尤单抗联合Ipilimumab（一种抗CTLA-4抗体）加或不加化疗，已显示出一线治疗的持久生存获益。因此，研究人员假设，在CCRT基础上更早地联合免疫治疗，尤其是在巩固阶段加入Ipilimumab双重免疫治疗，可能会改善不可切除III期NSCLC的疗效。CheckMate 73L（临床试验号：NCT04026412）研究正是为了验证纳武利尤单抗联合CCRT后序贯纳武利尤单抗±Ipilimumab，相较于标准治疗方案CCRT后序贯度伐利尤单抗，是否能为患者带来更优的生存获益。该研究结果最终发表在《Nature Cancer》杂志。

关键技术方法

本研究是一项在全球26个国家159个中心开展的随机、开放标签、平行III期临床试验。研究招募了925名既往未经治疗、不可切除的III期NSCLC患者，随机分配至三个治疗组。治疗方案包括CCRT阶段（使用基于组织学的铂类双药化疗联合胸部放疗）和巩固治疗阶段。主要终点为通过盲态独立中心评审评估的A组与C组之间的PFS，采用分层双侧对数秩检验和Cox比例风险模型进行分析。安全性在所有接受至少一剂研究治疗的患者中评估。

研究结果

参与者和肿瘤特征

2019年11月至2022年11月，共925名患者完成随机化分组。三组患者的基线特征基本均衡，大多数患者为IIIA或IIIB期，鳞状细胞癌比例高达58%。超过60%的患者肿瘤PD-L1表达≥1%。

治疗总结

截至数据截止日，几乎所有随机化患者都接受了CCRT。约80%的患者接受了至少一个周期的巩固治疗，但完成CCRT和全程巩固治疗的患者比例低于50%。最常见的治疗中止原因包括疾病进展和研究药物毒性，其中肺炎是纳武利尤单抗联合Ipilimumab组和纳武利尤单抗单药组最常见的导致治疗中止的治疗相关不良事件。

PFS和OS终点

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  主要终点（A组 vs. C组）：A组与C组之间的PFS无统计学显著差异。中位PFS分别为16.7个月和15.6个月，HR为0.95。描述性OS分析也显示无改善，中位OS分别为34.6个月和40.2个月，HR为1.12。在探索性分析中，肿瘤PD-L1表达≥50%的亚组显示出有利于A组的PFS数值改善趋势。
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  次要比较（B组 vs. C组）：B组与C组之间的PFS和OS也均无显著差异。

缓解和疾病进展

三组的客观缓解率相似，中位缓解持续时间也相近。疾病进展模式分析显示，各组发生远处转移的病灶部位相似，最常见部位为脑、肝、骨和肾上腺。

参与者报告结局

三组患者的肺癌症状评估问卷平均总分相似，未进行正式比较。

安全性

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  整体安全性：任何级别治疗相关不良事件发生率在三组中均很高（95%-96%）。3-4级治疗相关不良事件发生率在A组为57%，B组为54%，C组为49%。
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  肺炎：A组和B组的任何级别及3-4级治疗相关肺炎发生率均高于C组。大多数肺炎事件发生在巩固治疗阶段，且约90%发生在末次放疗后6个月内。没有发生治疗相关的5级肺炎事件，但治疗相关死亡中有15例归因于肺炎，其中大部分发生在A组和B组。
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  免疫介导不良事件：最常见的免疫介导不良事件是肺炎、皮疹和腹泻，其中免疫介导性肺炎在A组和B组的发生率高于C组。

讨论与结论

在CheckMate 73L研究中，与标准治疗方案相比，纳武利尤单抗同步联合CCRT后序贯纳武利尤单抗联合Ipilimumab巩固治疗，未能改善不可切除III期NSCLC患者的PFS。描述性OS分析也未显示改善。同样，纳武利尤单抗单药联合CCRT的方案也未显示出优于标准治疗的PFS或OS获益。尽管在探索性分析中，肿瘤PD-L1高表达（≥50%）亚组观察到有利于联合治疗组的PFS数值趋势，但需谨慎解读。

安全性方面，未观察到纳武利尤单抗或Ipilimumab新的意外安全信号，但正如既往研究所示，免疫治疗与CCRT联用导致了更高的肺炎发生率，包括更多治疗相关的肺炎死亡事件。

本研究未能证实将免疫治疗提前至与CCRT同步使用，或在巩固阶段加入CTLA-4抑制剂双重免疫治疗的生存优势。可能的原因包括：在存在显著肿瘤负荷时联用免疫治疗的疗效受限，放疗对免疫微环境的复杂影响（如吸引免疫抑制细胞），以及最佳放疗时机、剂量和分割方案尚未明确。

这些阴性结果强调了当前标准治疗方案下，对于不可切除III期NSCLC患者，仍存在巨大的未被满足的治疗需求。未来需要进一步探索更有效的治疗策略，并审慎考虑联合治疗（尤其是涉及放疗和双重免疫检查点抑制剂）带来的额外毒性风险，特别是肺炎。该研究也为理解免疫治疗在局部晚期NSCCRT中的作用时机和组合方式提供了重要数据。