Orforglipron 在体重减轻维持中的应用：双盲、随机3b期ATTAIN-MAINTAIN试验

《Nature Medicine》：Orforglipron for maintenance of body weight reduction: the double-blind, randomized phase 3b ATTAIN-MAINTAIN trial

　　

肠促胰岛素类药物改善了肥胖及其相关并发症的治疗，但维持这些健康获益需要持续用药，这在实际操作中具有挑战性。Orforglipron 是一种每日一次口服的非肽类胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，其减重疗效、心血管代谢风险因素的改善及安全性总体与注射用GLP-1受体激动剂相似。本研究为一项双盲、安慰剂对照试验，将先前在SURMOUNT-5研究中接受替西帕肽（队列1：N= 205）或司美格鲁肽（队列2：N= 171）治疗的受试者随机分配至每日一次orforglipron或安慰剂组。在第52周时，达到体重平台期的队列1受试者，orforglipron组维持了模型估计值（MBE）74.7%（标准误4.05）的体重减轻，而安慰剂组为MBE 49.2%（标准误3.92），估计治疗差异为MBE 25.5%（95%置信区间14.5至36.5；P< 0.001；治疗方案估计量）。队列2中达到体重平台期的受试者，orforglipron组维持了MBE 79.3%（标准误4.42）的体重减轻，而安慰剂组为MBE 37.6%（标准误7.46），估计治疗差异为MBE 41.7（95%置信区间24.4至59.0；P< 0.001；治疗方案估计量）。所有关键次要终点均达成。最常见的不良事件是胃肠道反应，多数为轻度至中度。这些数据表明，orforglipron有潜力成为一种全球可扩展的选择，用于最小化注射治疗后的体重变化。试验的局限性包括缺少继续使用注射类肥胖管理药物的对照臂，以及试验为期1年。临床试验注册号：NCT06584916。

研究背景与问题

肥胖是一种慢性、易复发且可治疗的多因素疾病。尽管目前已存在安全有效的治疗方法，但患者对现有注射类肥胖管理药物（OMMs）的长期坚持仍是维持减重效果的主要障碍。无论通过何种方式减重，停止减重干预后体重反弹的现象已被证实，这凸显了需要持续治疗以最小化体重变化，并在减重后保持心血管代谢指标的改善，最终目标是维持对整体健康的益处。体重反弹可能与负面的整体健康后果相关，例如心血管代谢改善的逆转、身体功能受损（如疼痛增加）以及心理负担加重。在体重维持阶段，体重反弹可能因能量消耗减少和能量效率提高而发生，二者共同导致净热量需求下降。由于体重反弹和体重循环的负面影响，在有意减重后利用各种选择以最小化体重变化是实现长期健康成功的关键组成部分。随着更多安全有效的OMMs问世，探索它们在保持减重效果和最小化体重变化方面的作用，将有助于患者在肥胖管理的各个阶段获得基于证据的照护。

研究目的与意义

Orforglipron是一种每日一次口服的非肽类GLP-1受体激动剂（RA），目前正在研究用于治疗肥胖和2型糖尿病。作为口服非肽类疗法，orforglipron有潜力消除注射疗法对个体患者的一些障碍（例如对注射的抗拒、出行挑战增加、冷链运输等），且无需食物或水限制即可服用，如果获批，可全球扩展以满足全球治疗需求。文献表明，与患者对治疗方式属性的偏好保持一致，可增加患者坚持治疗的可能性。因此，通过解决orforglipron可缓解的障碍，并生成其维持减重效果的能力证据以及转为口服治疗时的安全性数据，有助于推动肥胖医学领域的发展。本研究的目的是评估orforglipron与安慰剂相比，在先前参与SURMOUNT-5研究的肥胖或体重指数（BMI）≥27 kg/m²且伴有肥胖相关并发症的受试者中，经过72周替西帕肽（队列1）或司美格鲁肽（队列2）治疗后，维持体重减轻效果的疗效和安全性。这是首个研究从注射类肠促胰岛素疗法转为口服OMM以维持减重效果的临床试验。

关键技术方法概述

ATTAIN-MAINTAIN是一项在美国29个中心进行的3b期随机、双盲、安慰剂对照试验。研究纳入了先前完成SURMOUNT-5研究并接受了72周替西帕肽（队列1）或司美格鲁肽（队列2）治疗的受试者。受试者以3:2的比例随机分配至每日一次orforglipron（36 mg或最大耐受剂量24/36 mg）或安慰剂组。研究包括筛选期、52周治疗期和2周安全随访。主要终点是达到体重平台期的受试者在第52周时维持SURMOUNT-5研究中体重减轻的百分比。关键次要终点包括维持至少80%体重减轻的受试者比例等。安全性终点包括不良事件和严重不良事件。统计采用改良治疗方案估计量（主要）和疗效估计量（支持性）进行分析。

研究结果

队列1：从替西帕肽转为orforglipron（最大耐受剂量）与安慰剂对比

对于主要终点，队列1中达到体重平台期的受试者，orforglipron组维持了74.7%（标准误4.05）的体重减轻，安慰剂组为49.2%（标准误3.92），估计治疗差异为25.5%（95%置信区间14.5至36.5；P< 0.001）。关键次要终点中，orforglipron组43.7%的受试者维持了≥80%的体重减轻，安慰剂组为16.4%，风险差异为27.3（95%置信区间14.1至40.6；P< 0.001）。队列1所有受试者中，orforglipron组维持了74.4%的体重减轻，安慰剂组为49.7%，估计治疗差异为24.7个百分点。从SURMOUNT-5基线到ATTAIN-MAINTAIN结束，orforglipron组受试者的模型估计体重平均减少了16.8%，绝对体重平均减少19.6 kg。在第52周时，模型估计平均体重为95.9 kg。此外，腰围、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素水平、空腹血糖、血脂（如甘油三酯、非高密度脂蛋白）和收缩压等心血管代谢风险指标也显示出类似的改善维持。

队列2：从司美格鲁肽转为orforglipron（最大耐受剂量）与安慰剂对比

对于主要终点，队列2中达到体重平台期的受试者，orforglipron组维持了79.3%（标准误4.42）的体重减轻，安慰剂组为37.6%（标准误7.46），估计治疗差异为41.7（95%置信区间24.4至59.0；P< 0.001）。关键次要终点中，orforglipron组55.0%的受试者维持了≥80%的体重减轻，安慰剂组为6.9%，风险差异为48.1（95%置信区间35.6至60.5；P< 0.001）。队列2所有受试者中，orforglipron组维持了85.9%的体重减轻，安慰剂组为40.2%，估计治疗差异为45.6个百分点。从SURMOUNT-5基线到ATTAIN-MAINTAIN结束，orforglipron组受试者的模型估计体重平均减少了15.1%，绝对体重平均减少17.1 kg。在第52周时，模型估计平均体重同样为95.9 kg。腰围及其他心血管代谢风险指标也表现出类似的维持效果。

救援治疗

从第24周开始，安慰剂组中体重反弹达到SURMOUNT-5试验期间所减轻体重50%或以上的受试者，开始接受orforglipron作为救援治疗。在队列1和队列2的安慰剂组中，分别有39名（65.0%）和42名（64.6%）符合体重反弹条件的受试者接受了救援orforglipron治疗。到第52周时，队列1和队列2中最初随机分配至安慰剂组的受试者，分别仅有25名（31.3%）和12名（18.2%）在没有接受活性治疗（救援或其他OMMs）的情况下完成了治疗。

安全性

orforglipron组和安慰剂组报告任何不良事件（AEs）的受试者比例以及报告的严重不良事件（SAEs）数量相似。两组中因不良事件而停止研究药物的比例在4.8%至7.3%之间。orforglipron最常见的不良事件是胃肠道反应，如恶心、便秘、呕吐或腹泻。大多数胃肠道不良事件为轻度至中度。两组中各有少于2%的受试者报告了严重不良事件。一例轻度胰腺炎病例在队列1的orforglipron治疗组中经裁定确认。在肝功能方面，少数受试者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高至正常值上限（ULN）三倍或以上，但未发现肝脏安全性信号。队列2的orforglipron组报告了一例死亡，被认为与研究治疗无关。

讨论与结论

本试验首次探索了从注射类转为口服肠促胰岛素疗法治疗肥胖。在ATTAIN-MAINTAIN试验中，与安慰剂相比，接受orforglipron治疗的受试者显示出对注射疗法所获体重减轻的显著且具有临床意义的维持效果。一个重要发现是，与安慰剂相比，转为orforglipron的受试者能更好地维持通过注射疗法所获得的大部分减重效果。与orforglipron临床试验项目一致，其疗效和安全性特征总体与注射用GLP-1受体激动剂相似。尽管从双重GIP/GLP-1受体激动剂替西帕肽转为GLP-1受体激动剂时，我们假设患者平均体重反弹会多于从GLP-1受体激动剂转为GLP-1受体激动剂，但需要进一步探索。对于部分患者，在维持大部分注射疗法所获减重效果的同时出现小幅体重反弹，在临床上可能是可接受的，特别是如果转换到具有促进长期治疗坚持属性的不同疗法。一个额外的发现是，无论初始干预如何，转为orforglipron后，两个队列的最终体重均为95.9 kg。这一发现可能提示，在此体重下可能存在控制肥胖疾病的生物学成分。需要进一步研究来探索这种肥胖的潜在生物学控制。

试验的局限性包括研究地点仅在美国、研究人群以白人为主、缺少继续使用注射类OMMs的对照臂以及试验为期1年。试验的优势包括随机对照研究设计、在整个试验期间纳入健康生活方式咨询、以及在体重显著反弹（≥50%）时使用救援orforglipron以限制与体重反弹相关的潜在危害。这项试验评估了从注射类OMMs转为口服疗法，并提供了支持在从注射疗法转换后使用12 mg orforglipron作为起始剂量的证据。

研究结论翻译

每日一次的orforglipron可最小化无2型糖尿病的肥胖人群在使用替西帕肽或司美格鲁肽实现体重减轻后的体重变化。结果表明，对于那些不继续注射治疗的患者，转为orforglipron可能是维持减重效果的有效方法。