DDR1通过调控与肿瘤相关的巨噬细胞中IL33介导的M2样极化反应，促进结直肠癌的免疫逃逸 开放获取

《Cancer Immunology Research》：DDR1 Promotes Immune Evasion in Colorectal Cancer by Orchestrating IL33-Mediated M2-like Polarization of Tumor-Associated Macrophages Open Access

　　

摘要

结直肠癌仍然是癌症相关死亡的主要原因之一，由于在具有高效错配修复（pMMR）的疾病中肿瘤微环境具有免疫抑制作用，导致免疫疗法的效果较低，而这类疾病占结直肠癌病例的大多数。在这项研究中，我们发现盘状素结构域受体1（DDR1）是共基因肿瘤模型中的关键免疫逃逸驱动因子。此外，在亚硝胺/硫酸葡糖酐钠和Apc^Min/+小鼠模型的结直肠癌中，特异性敲除（KO）肠道中的Ddr1可以抑制肿瘤发生，同时减少了M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的数量，并增加了CD8⁺ T细胞的浸润。从机制上来看，DDR1诱导p-c-Jun依赖性IL33的转录，从而驱动M2样巨噬细胞的极化。质谱和免疫沉淀分析进一步表明，DDR1在细胞核内与DDX21螺旋酶21（DDX21）相互作用，抑制了DDX21的泛素化，增加了DDX21的水平，进而增强了c-Jun的磷酸化。临床研究表明，结直肠癌患者中DDR1的表达升高与较差的预后相关，并且与DDX21和p-c-Jun呈正相关。此外，DDR1和DDX21的表达与患者组织中M2样TAM的浸润呈正相关。在治疗上，针对DDR1的基因敲除和纳米颗粒递送的siRNA显著增强了体内的抗PD-1治疗效果。因此，我们的发现建立了DDR1–DDX21–c-Jun–IL33这一轴，该轴通过调节TAM的极化来驱动结直肠癌中的免疫抑制，并表明DDR1是提高pMMR患者免疫疗法效果的潜在靶点。