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摘要
获得性耐药性限制了KRAS-MAPK抑制剂在胰腺导管腺癌（PDAC）中的治疗效果。由于转录可塑性和上皮-间质转化（EMT）与耐药性有关，我们试图研究驱动这些变化的分子机制，以发现可利用的脆弱性。持续的KRAS-MAPK抑制诱导干扰素（IFN）和NF-κB信号通路，并促进细胞状态改变，模仿与药物耐药性相关的EMT状态。网络分析确定了IFN诱导的E3泛素连接酶TRIM22作为这一反应的核心调节因子。机制上，TRIM22促进IκBα的蛋白酶体降解，导致NF-κB和EMT程序的持续激活，这与基底样转录细胞状态相一致。在通路抑制期间，ERK介导的转录抑制缓解后，TRIM22的表达受到IRF1和IRF9的驱动。EMT的诱导伴随着TROP2（TACSTD2）的显著上调，这是一种在基底样PDAC细胞状态下丰富的NF-κB靶基因。将针对TROP2的抗体-药物偶联物sacituzumab govitecan与KRAS或ERK抑制剂联合使用，显著抑制了异种移植模型中的PDAC肿瘤生长。总体而言，长时间的KRAS-MAPK抑制激活了IFN–TRIM22–NF-κB轴，这推动了PDAC中的EMT和治疗耐药性，同时揭示了TROP2作为克服获得性耐药性的临床可利用脆弱性。
意义：
TRIM22驱动干扰素诱导的EMT和NF-κB依赖的TROP2上调，从而导致胰腺癌对KRAS-MAPK抑制的耐药性，这可以通过将sacituzumab govitecan与KRAS-MAPK抑制剂联合使用来克服。
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