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摘要
肿瘤微环境中T细胞的耗竭会削弱抗肿瘤免疫，限制免疫治疗的疗效。进一步明确这种功能障碍状态的代谢触发因素可能为克服免疫抑制提供治疗靶点。在这里，我们发现可溶性尿酸（UA）——这种在癌症患者中经常升高的嘌呤代谢物——是一个代谢检查点，它会驱动结肠直肠癌（CRC）中CD8? T细胞的耗竭和免疫逃逸。在高尿酸血症的小鼠模型中，升高的UA在具有免疫能力的宿主体内加速了肿瘤进展，但在T细胞缺陷的小鼠体内则不会，因为它会通过功能性地耗竭肿瘤浸润的CD8? T细胞来实现这一效应。从机制上讲，UA直接与激酶支架KSR1结合，过度激活MEK–ERK信号通路，导致慢性MAPK信号传导，使CD8? T细胞上的抑制性受体（包括PD-1和Tim-3）上调，从而削弱其细胞毒性功能。通过Tim-3敲除或Ksr1敲低来破坏UA–KSR1–MAPK轴，可以恢复T细胞的效应活性和肿瘤控制能力。值得注意的是，使用临床黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他（febuxostat）进行药物性尿酸清除能够使CD8? T细胞重新活跃，减缓肿瘤生长，并显著提高体内化疗和过继性T细胞治疗的疗效。这些发现表明可溶性尿酸是一个会破坏抗肿瘤T细胞免疫的代谢免疫检查点。针对尿酸代谢可能为克服免疫抵抗和提高癌症免疫治疗的疗效提供一种策略。
