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摘要
放疗（RT）是治疗实体瘤（包括肺癌）的主要手段，但其长期疗效常常受到放射抵抗性的限制。放疗通过多种不同的细胞死亡途径发挥作用，深入了解代谢性细胞死亡途径（如铁死亡）如何促进放射抵抗性，有助于开发有效的放射敏感性调节剂。在本研究中，通过代谢组学和功能分析，我们发现二氢乳糖酸脱氢酶（DHODH）是肺癌放射抵抗性的关键调节因子。DHODH的表达受cAMP反应元件结合蛋白的调控，在辐射暴露和获得放射抵抗性状态下，DHODH的活性均升高。DHODH通过生成泛醇（一种线粒体脂质抗氧化剂，可抑制铁死亡）以及参与从头嘧啶合成来促进放射抵抗性。尽管单独抑制DHODH的治疗效果有限，但将其与干扰素-γ（IFNγ；直接给药或通过抗PD-1免疫疗法）联合使用，可在临床前模型中协同增强放疗诱导的铁死亡并克服放射抵抗性。这些发现揭示了由DHODH介导的铁死亡防御机制所驱动的放射抵抗性，并为将DHODH抑制剂与放疗和免疫疗法联合用于肺癌及其他实体瘤提供了理论依据。
意义：
DHODH作为代谢屏障，阻碍了铁死亡驱动的放射敏感性，可以将其与放疗和免疫疗法联合使用，作为治疗肺癌的策略。
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