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摘要
肿瘤微环境（TME）通过动态的双向肿瘤-基质相互作用，积极促进胰腺导管腺癌（PDAC）的发病机制。在这里，我们证明了ATM缺陷的肿瘤上皮以基因型特异性的方式重新编程TME，从而增强癌症的侵袭性。在基因工程小鼠模型、胰腺星形细胞（PSC）和癌相关成纤维细胞（CAF）共培养系统、单核多组学以及人类PDAC模型中，肿瘤中ATM丝氨酸/苏氨酸激酶的缺失促使CAF向αSMA+肌成纤维细胞（myCAF）分化，这一过程与p53状态无关。这些myCAF反过来又增强了癌症的侵袭性和化疗耐药性。从机制上讲，ATM缺陷增加了活性氧的产生和收缩信号传导，促进了TGF-β1的分泌。药物抑制TGF-β可以逆转myCAF的分化，使肿瘤对化疗更加敏感，并在鼠类和人类ATM缺失模型中抑制肿瘤进展。这些发现表明，ATM缺陷的肿瘤通过TGF-β信号通路塑造了一个促进癌症发展的微环境，并指出同时针对内在和外在脆弱性是一种有前景的精准肿瘤学策略。
