摘要
间变性甲状腺癌（ATC）是最具侵袭性的甲状腺癌类型，患者的生存时间仅有7到10个月。先前的研究显示，ATC肿瘤微环境（TME）中的NK细胞比例减少且细胞毒性降低。在这项研究中，我们探讨了超级增强子（SE）——即驱动基因高表达的相邻增强子簇——在重塑ATC TME中的作用。对ATC中SE景观的全面分析揭示了致癌SE的激活是导致甲状腺癌去分化和间变性转变的机制。基于ATC中反复出现的SE的SE特征与患者总体生存期显著缩短有关。FOSL1被确定为一种由SE驱动的转录因子，对ATC细胞的表观遗传重塑至关重要。有趣的是，FOSL1与其自身的SE结合，促进了染色质环化以及远端SE与其启动子之间的空间接近，并维持了其高表达，形成了一个正反馈自我调节回路。在ATC进展过程中，FOSL1通过与其SE结合，增强了金属蛋白酶ADAM9和MMP14的表达，这促进了MICA从细胞表面的脱落，从而导致NK细胞杀伤的免疫逃逸。在体外实验中，沉默FOSL1、ADAM9或MMP9可提高ATC细胞对NK细胞介导的细胞毒性的敏感性；在体内实验中，这些操作抑制了ATC的生长。这些发现共同强调了FOSL1在ATC染色质重塑中的作用，以及它对NK细胞细胞毒性功能的抑制作用，从而为潜在的癌症治疗方法提供了见解。
对导致甲状腺癌去分化和间变性转变的致癌超级增强子的分析表明，FOSL1是表观遗传重塑和免疫逃逸的驱动因素，这突显了针对FOSL1在间变性甲状腺癌治疗中的潜力。
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本研究生成的H3K27ac ChIP-seq、RNA-seq和FOSL1 CUT&Tag数据已在NCBI Sequence Read Archive数据库中公开，编号为PRJNA1292392。本研究中分析的甲状腺癌组织的基因谱数据来自Gene Expression Omnibus（GEO），分别为GSE65144、GSE29265、GSE33630和GSE76039。本研究中分析的TCGA THCA队列数据来自UCSC Xena数据门户（https://xena.ucsc.edu/）。正常甲状腺组织的H3K27ac ChIP-seq数据从ENCODE下载，访问号为ENCSR203KCB、ENCSR500YBS、ENCSR716FUH和ENCSR597BWL。全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选的遗传依赖数据来自Broad Institute DepMap门户数据库（https://depmap.org/portal/，数据发布版本为21Q4）。MNNG、143B、HCT116、BT549、MDA-MB-231-LM2和MG63细胞系的FOSL1 ChIP-seq数据来自GEO（GSM2635308、GSM2635310、GSM1010756、GSM1125261、GSM2501565和GSM2635314）。ATC、PTC和正常甲状腺标本的scRNA-seq数据来自GEO（GSE193581）。所有原始数据均可向相应作者索取。
