Nature：PTCHD1-AS 基因的缺失会影响社交互动和重复性行为

　　

根据发表在《自然》杂志上的一项重要新研究，人类基因组中一段长期被忽视的区域似乎在塑造自闭症谱系障碍 (ASD) 的社交和刻板重复行为方面发挥着独特的作用，而不会影响学习或其他认知能力。

由多伦多儿童医院（SickKids）领导的研究团队发现，位于X染色体上的长链非编码RNA基因  PTCHD1-AS是导致男性自闭症谱系障碍（ASD）风险增加的因素之一。值得注意的是， PTCHD1-AS 基因的缺失会影响社交互动和重复性行为，但不会影响认知能力。

虽然已知的与自闭症谱系障碍（ASD）相关的基因和拷贝数变异约有100个，但大多数编码蛋白质，并与多种发育结果相关。这些发现有助于区分自闭症典型行为特征背后的生物学机制与其他大脑功能相关的机制。

“ PTCHD1-AS为我们研究自闭症谱系障碍 (ASD) 的生物学机制提供了一个新的切入点，加深了我们对特定生物通路如何与关键自闭症特征相关的理解。这至关重要，因为目前临床试验中的新疗法都不是旨在调节 ASD 的主要特征，”资深作者、多伦多大学麦克劳克林中心主任、多伦多儿童医院遗传学与基因组生物学高级科学家??兼首席研究员 Stephen Scherer博士说道。

一种具有独特功能的非编码基因

加拿大大约每50名儿童和青少年中就有1名患有 自闭症谱系障碍（ASD）。尽管他们体验这种疾病的方式各不相同，但社交互动方面的改变和重复性行为是整个谱系中常见的现象。

长链非编码RNA（lncRNA），例如PTCHD1-AS，能够调控其他基因的开启和关闭，但直到最近，人们对它们的了解还非常有限。研究人员之所以选择 PTCHD1-AS作为研究?对象，是因为它位于一个邻近其他蛋白质编码基因的区域，而这些基因共同与自闭症谱系障碍（ASD）和智力障碍有关。

在研究全球数据库中 9300 多个个体的基因组数据时，他们发现 X 连锁?PTCHD1-AS 的数十个缺失与男性 ASD 易感性增加有关（女性有备用 X 染色体）。

研究团队利用小鼠模型开展的后续研究进一步证实了这些发现。缺乏 PTCHD1-AS的?雄性小鼠仅在社交行为方面表现出改变，重复性行为增加，而在学习、记忆和注意力任务中表现正常。

“我们的研究结果表明，与其它自闭症谱系障碍蛋白质编码模型相比，我们的PTCHD1-AS模型涉及不同的生物学机制?，”第一作者、多伦多儿童医院应用基因组学中心 (TCAG)研究员 Lisa Bradley 博士说。 

PTCHD1-AS如何影响大脑回路

这些小鼠的大脑中发生了什么？研究团队发现，破坏 PTCHD1-AS 会影响纹状体内的“突触可塑性”，即大脑根据活动调整和微调信号的能力，而纹状体正是调节重复行为的区域。

布拉德利补充道：“当我们检测该区域的基因和蛋白质表达时，我们发现参与调节突触可塑性和髓鞘形成（使电信号在神经元之间快速传递的过程）的基因和蛋白质发生了变化。这为我们提供了一种分子模式，可用于未来研究这种非编码基因在大脑中的生物学效应。”

他们发现这些变化是由于连接大脑皮层和纹状体的特定脑回路中蛋白激酶 C 的活性降低，以及两种形式的突触可塑性增强所致。

“通过结合人类遗传学、小鼠模型、多组学和电生理学的多学科方法，我们已将一个非编码基因与大脑功能的可测量变化联系起来。我们的研究共同有助于阐明突触可塑性的独特改变与自闭症核心特征之间的关系。”

为了更精确地理解自闭症谱系障碍的生物学机制

研究团队指出，通过将特定基因和生物通路与社交和重复行为联系起来，这些发现可能与所有 ASD 诊断相关，无论临床复杂程度如何。

下一步的研究将深入调查受PTCHD1-AS 影响的分子、细胞和回路水平通路，以确定驱动 ASD 核心特征的潜在靶点，从而为寻求精准治疗的人们提供信息。

Scherer 同时也是多伦多大学 Temerty 医学院分子遗传学系的教授，他补充道：“这项研究不仅极大地增进了我们对自闭症这种人类疾病的理解，还表明 DNA 的微小变化如何影响复杂的人类行为。”

他说：“令我惊讶的是，我们的性格中有多么多是由基因‘预先设定’的，甚至包括塑造我们与人联系和互动方式的特质。”